遲發型小兒惡性高熱1例報道

金立民，袁 博，侯 霖，李志文*

(吉林大學第一醫院 1.麻醉科;2.泌尿外二科，吉林 長春130021)

惡性高熱(MH)為一種亞臨床型，是具有遺傳性的肌肉病，遺傳方式表現為常染色體顯性遺傳，主要誘發因素為吸入型麻醉氣體和去極化肌松藥，病理生理特點為骨骼肌細胞漿內鈣離子濃度持續驟增，而臨床上則主要表現為骨骼肌高代謝綜合征。手術麻醉過程中發生爆發型MH臨床上較為常見，吉林大學第一醫院于2020年3月12日成功救治術后1 h發生的罕見遲發型MH 1 例，現報道如下。

1 臨床資料

患兒男，1月19天，身高52 cm，體重4.9 kg。因喉中痰鳴1個月余，加重伴呼吸困難7天于2020年03月06日入本院小兒呼吸科。既往史及出生史：試管嬰兒，36周早產，出生體重2.69 kg，出生后于當地醫院確診為“先天性喉骨軟化”，口服維生素D 400單位/日，否認手術外傷史及家族遺傳病史。入院查體：四肢肌張力增高，肌力可，病理反射未引出。化驗及輔助檢查(2020-03-05)：血常規：白細胞15.76×109/L，中性粒細胞百分比 27%，淋巴細胞百分比61%，CKMB 48.8 U/L；肺CT：雙肺上葉炎癥，不除外雙肺下葉散在炎變；心臟彩超：卵圓孔未閉。臨床診斷：先天性喉軟化、肺炎、急性心肌損傷、卵圓孔未閉。

患兒擬于2020年03月12日全身麻醉下行鈥激光會厭成形術。術前考慮手術短小，麻醉時減少對聲門和氣管的刺激，旨在患兒快速蘇醒恢復正常反射，制定麻醉方案為保留患兒自主呼吸，吸入七氟醚誘導及維持，右美托咪定輔助鎮靜。

患兒2020-03-12-08：30入室，吸入6%七氟醚及6 L/min氧氣，3 min后開放上肢外周靜脈，改為3%七氟醚吸入維持麻醉。生命體征監測，無創血壓(NIBP)85/40 mmHg，心率(HR)130次/分，血氧飽和度(SpO2)99%，考慮手術短小沒有進行有創動靜脈穿刺置管及體溫監測。3%七氟醚復合3 L/min氧氣吸入的同時，負荷劑量右美托咪定5 μg 10 min泵入，后改為0.5 μg/kg.h持續泵入維持麻醉，戊乙奎醚0.1 mg、氫化潑尼松1 mg靜注。8:50手術開始，麻醉效果滿意，患兒沒有體動及不良反應發生。術中維持NIBP波動于85/40 mmHg與75/35 mmHg之間，HR 130-160次/分，SpO296-99%。9:10手術順利結束，停止全部麻醉藥。10 min后患兒清醒，輕微哭鬧，NIBP 90/50 mmHg，HR 140次/分，SpO299%。觀察10 min，生命體征平穩，呼吸道沒有分泌物，于9:30出手術室返回小兒呼吸科病房。

術后約1 h，患兒在病房出現高熱，體溫39.8℃。給予退熱栓、地塞米松、口服退熱藥，呋塞米利尿，水合氯醛、魯米鈉鎮靜。患兒未見好轉，體溫升至40.2℃，心率200-220次/分，血氧飽和度95%，呼吸急促，精神狀態欠佳，伴有四肢強直。即時化驗檢查：心肌損傷標志物：肌紅蛋白192.9 ng/ml，肌鈣蛋白I 0.179 ng/ml，CKMB質量19.70 ng/ml；BNP：835 pg/ml；血氣分析：PH 7.22，PO2 53 mmHg，PCO2 45 mmHg，K+6.2 mmol/L，Ca++1.12 mmol/L，Lac 4.0 mmol/L，Glu 7.7 mmol/L。高度警惕惡性高熱可能，立即轉入本院小兒ICU科治療。

10：40小兒ICU交接時查體：體溫40.5 ℃，血壓 72/30 mmHg，心率206次/分，呼吸60次/分。一般狀態及反應欠佳，皮膚黏膜略蒼白，口周無發紺，囟門平坦。三凹征陽性。雙肺呼吸音粗，可聞及散在痰鳴音。臍部有2 cm×2 cm膨出包塊，可回納。四肢肌張力增高，伴抖動。神經系統無陽性體征。補充臨床診斷：惡性高熱、臍疝。治療：丹曲林鈉、血液凈化、呼吸支持、對癥治療。

10:50小兒ICU立即行氣管插管機械通氣，橈動脈、右側股靜脈穿刺置管，全身酒精擦浴、冰帽、冰敷物理降溫，靜點碳酸氫鈉糾正酸中毒、降血鉀及堿化尿液，呋塞米利尿。11:00通過中心靜脈注射丹曲林鈉12 mg，體溫逐漸開始下降38.6 ℃，血壓開始回升83/42 mmHg，心率下降至 172 次/分。復查血氣：PH 7.32，PO255 mmHg，PCO235 mmHg，K+5.2 mmol/L，Ca++1.10 mmol/L，Lac 4.3 mmol/L，Glu 9.0 mmol/L。11:30丹曲林鈉2 mg中心靜脈持續泵入，患兒生命體征明顯改善。馬上準備為患兒行血液凈化治療，并且隨后幾天持續性血液凈化治療，各項指標逐漸恢復正常。

術后第3日，患兒呼吸指標明顯改善嘗試脫機。吸氧觀察30 min后，自主呼吸平穩，SpO2100%，拔出氣管導管，改為面罩無創持續正壓通氣。術后第7日，患兒病情平穩，乳酸正常，體溫正常，肌張力正常，拔除股靜脈插管后轉入小兒呼吸科普通病房。術后第12日復查纖維支氣管鏡檢查，提示：會厭成形術后，會厭運動良好，無明顯瘢痕，隨后出院。術后19日患兒及父母于北京行基因檢測分析，但未發現疾病相關性較高變異。

2 討論

MH是一種罕見可家族遺傳的肌肉病，大量文獻證實其誘發主要與吸入麻醉藥和去極化肌松劑相關，臨床表現為骨骼肌代謝異常增高，產生致死性高體溫和重癥酸中毒，死亡率在80%-90%[1]。誘發惡性高熱的全麻藥物：吸入麻醉藥：乙醚、氟烷、安氟烷、異氟烷、 地氟烷和七氟烷。去極化肌松藥：琥珀膽堿。其他：氯胺酮、利多卡因和氟哌啶醇。

流行病學上，MH相對常見于兒童(兒童1/15000，成人1/50000)[2]，男性多于女性。Rosenberg等[1]報道 MH 的發病率為1∶10000 -1∶250000，而在有遺傳史高危人群中可高達1∶400。在先天性疾病如特發性脊柱側彎，斜視，上瞼下垂，臍疝等患者多見，在其他外科疾中也有散在報道。本病例患兒合并臍疝，符合先天性疾病的基礎。國內統計：1998-2002年中國大陸地區曾發生MH 24例；1978-2004年發生MH 34例，死亡率高達73.5%；2004-2008年發生21例。

在分子生物學方面，大量MH的遺傳學研究顯示該病藍尼定受體-1(RYR1)基因異常[3]。RYR1基因位于19q12-13.2，編碼骨骼肌肌漿網鈣通道蛋白。其他基因包括：17q11.2，7q21-22，3q13.1，1q32。RYR1 基因是人體第19對染色體(19q13)上的一對編碼骨骼肌興奮-收縮耦聯反應中調節鈣離子釋放的基因。2017年8月歐洲MH研究組(EMHG)公布RYR1的35種突變體，共37個基因位點作為MH的易感性的判斷依據。MH基因學機制復雜且尚未完全清楚，通過基因檢測可提供評價依據，但在分析突變過程中部分可出現假陰性，然而綜合利弊，基因檢測仍可以作為診斷輔助診斷MH的方法之一。

MH早期的臨床表現有適度通氣時潮氣末二氧化碳分壓增加；無法解釋的竇性心動過速或心律失常通常是首發跡象[4]；肌肉僵直(咀嚼肌痙攣)；無明顯原因的體溫升高，高于38.8℃；代謝性和呼吸性酸中毒；大量出汗；血壓不穩。晚期可表現為：高鉀血癥；體溫急劇升高，可超過43℃；肌酸磷酸激酶濃度升高；高肌紅蛋白血癥，肌紅蛋白尿；最后可進展至DIC，腎臟，心臟衰竭。

MH臨床分為4型，①爆發型：體溫急劇升高，肌肉強直，嚴重內環境紊亂(如高鉀血癥，代謝性酸中毒，呼吸性酸中毒等)，心動過速以及全身乏氧等突發危重表現，多數患者在數h內死于頑固性心律失常和循環衰竭。24-36 h內，上述癥狀可能再次發作。②咬肌痙攣型：應用去極化肌松藥物(如琥珀膽堿)后可早期表現出咬肌僵硬，且實驗室檢查可初步表現為肌酸磷酸激酶(CPK)顯著升高。③晚發作型：較為罕見，多可在蘇醒期，如術后1 h之內開始。本病例就是術后1 h發病，屬于罕見的晚發作型。可能與手術麻醉時間短，七氟醚暴露時間短有關。④橫紋肌溶解型(單一型)：肌肉壞死程度較為嚴重，可出現于術后1天內。

現階段全球共識診斷MH金標準是咖啡因-氟烷骨骼肌收縮試驗；該試驗一般在8歲以上、體重超過20 kg的患者中實施[5]。盡管患兒及父母術后的基因檢測分析未發現疾病相關性較高變異，但根據惡性高熱臨床診斷標準為66分(全身肌肉僵硬 15分、血清肌紅蛋白>170 μg/L 5分、血K+> 6 mmol/L 3分，異常的血碳酸含量升高15分，呼吸頻率加快10分，圍手術期體溫異常快速升高15分，異常的心動過速3分)，發生惡性高熱可能性為6級：幾乎肯定。可確定惡性高熱的診斷。

丹曲林是是一種作用于骨骼肌的肌漿網，抑制其鈣離子釋放，緩解肌肉強直的RYR1受體拮抗劑[6]。丹曲林于1979年被首次使用，隨即將MH的死亡率從80% 顯著降低至不足5%[7]。有丹曲林鈉的情況：①立即終止吸入性麻醉藥物和琥珀膽堿的應用。②應盡早啟動治療。大孔徑通路靜脈注射丹曲林鈉，首次劑量2.5 mg/kg，一般不超過40 mg/kg，每4-6 h一次，或0.25 mg/kg.h靜脈輸注，持續至少24 h。停藥或延遲給藥方案(每8-12 h一次)指征：24 h期間代謝無異常表現；核心體溫明顯控制，低于38 ℃；CPK下降；無肌紅蛋白尿、肌肉僵硬。③對癥處理：立即降溫；糾正酸中毒、電解質紊亂、心律失常；應用血管活性藥物穩定血流動力學。目前尚無國產注射用丹曲林鈉，其臨床使用尚未獲批，全國僅少數醫療機構擁有備藥，且其臨床應用在法律和倫理方面仍有較高風險。因此國內丹曲林現階段僅限MH緊急搶救使用，且須取得患者家屬的知情同意，并經相關醫療機構報備，獲得許可批準[8]。

在突發情況無丹曲林鈉備藥的情況：在行上述處理同時，應積極聯系相關專科會診，及時啟動血液凈化治療，以達到快速調節內環境的目的。介于首次發病24-48 h內復發率為25%，應嚴密多手段實時監測并確保隨時對治療方案的最佳化調整，以實現患者危險期的平穩過渡。另外，具備條件的醫療機構可以緊急建立體外循環或者體外膜肺，既能快速糾正電解質、酸堿平衡失調，又能快速降低體溫，對于MH是一種行之有效的急救方案[9]。

目前國內MH的臨床案例和文獻報道數量存在上升趨勢，有學者認為此現象可能與全麻的應用日趨廣泛，在手術麻醉方式中占比逐漸增高有關[10]。對于MH易感者，關鍵是避免MH發作。仔細詢問家族麻醉史；充分評估患者對MH的易感性；避免高危可致MH的藥物應用；神經阻滯可作為高危人群應用的麻醉方式。對于MH易感者，關鍵是避免MH發作：雖然術中平穩，但術后仍緊密監測觀察；若圍術期出現任何MH特異性表現，在經上述積極處理至癥狀消失后，密切觀察為期12-24 h；另外，應積極與MH患者及家屬溝通，并提倡實驗室檢查及基因檢測以輔助診斷；宣教MH相關醫學知識和注意事項，行定期隨訪，并囑其須于今后任何就診期間，均應主動告知為其治療和護理的醫務人員以避免危險誘發因素的再次暴露。