原發性子宮內膜神經內分泌小細胞癌1例

楊家宇，孫小淳，張冬冬，張愛臣

(吉林大學中日聯誼醫院 婦產科，吉林 長春130033)

神經內分泌小細胞癌較常發生在胃腸、胰腺、肺等器官，而原發于女性生殖器官較罕見，最常發生在宮頸，其次為卵巢，發生在子宮內膜的神經內分泌癌則更為罕見，約占所有子宮內膜癌的0.8%，國內外報道此疾病不足150例[1]。該疾病惡性程度極高，預后極差。本文結合吉林大學中日聯誼醫院婦產科收治的1例病例，對相關文獻進行復習，旨在提高對該疾病的認識及尋找診治該疾病更有效的方法。

1 臨床資料

患者女性，因“陰道排液5個月,陰道不規則流血1個月”入院。婦科彩超提示：子宮大小10 cm×7 cm×5 cm，宮腔輕度呈Y字形，宮腔內探及內膜樣反射，厚約0.8 cm，回聲欠均勻，于宮腔偏右側探及大小約2.3 cm×0.9 cm的低回聲。因患者近期有生育要求，為求進一步診斷及治療，遂先行宮腔鏡檢查術，術中見：宮腔內可見不全縱膈，約1 cm，左側輸卵管開口可見，宮腔內可見多個息肉樣物，最大的位于右側宮角處，大小約1.5 cm×1.0 cm，表面可見多個異型血管。因子宮內膜息肉多發，且形態上不除外子宮內膜惡性腫瘤，故先行刮宮術，術中快速病理結果：可疑惡性腫瘤，大部分變性壞死，形態不清，邊緣少許內膜腺體呈非典型增生。患者家屬拒絕繼續手術，要求待石蠟病理。術后病理：圓形細胞腫瘤，結合組織學形態及免疫組化結果考慮神經內分泌腫瘤 G3伴子宮內膜樣腺癌，局灶性腺體增生伴異型。免疫組化：CK(-)；Syn(+)；EMA(小灶狀+)；Vimentin(-)；CD10(-)；LCA(-)；Ki67(40%+)；P53(80%+)；ER(-)；P16(灶狀+)；CgA(灶狀+)；TTF-1(-)；CD56(+)。加行全腹及胸部CT，未見胸腔及盆腔外轉移。遂行腹腔鏡下筋膜外全子宮切除術、雙側附件切除術、大網膜切除術，術中見：見盆腹腔腹膜、子宮漿膜、雙側輸卵管卵巢表面大網膜下級至根部均可見散在多個直徑0.5 cm左右的灰紅色轉移結節。子宮前位，大小約10 cm×7 cm×5 cm，表面凹凸不平。術后病理：子宮內膜全部取材，鏡下子宮內膜見炎性創面，局部見少許惡性腫瘤。結合免疫標記結果符合神經內分泌腫瘤，G3。侵及子宮肌壁全層達漿膜下。局部脈管內見瘤栓，未見神經累及。并見少許子宮內膜呈非典型增生。子宮腺肌病，子宮腺肌瘤(2枚)。宮頸間質可見腫瘤累及。慢性宮頸炎。宮旁組織局部可見腫瘤。雙側卵巢局部均可見腫瘤。雙側輸卵管慢性炎。一側伴泡狀附件。(大網膜)網膜組織內見多發腫瘤結節。術后診斷：子宮內膜神經內分泌癌G3 Ⅳ期。術后加行化療，具體方案：依托泊苷0.17 g連續靜點3天，卡鉑600 mg靜點。化療耐受尚可。

2 討論

目前，子宮內膜神經內分泌小細胞癌的組織學起源尚無定論。有研究表明，同胃腸道、肺一樣，在正常子宮內膜中也存在能夠分泌神經氨類物質或者神經遞質的NECs細胞，這可能就是子宮內膜小細胞癌的來源[2]。有研究認為其來源于子宮內膜腺癌細胞的神經內分泌化生，因為大多數的子宮內膜神經內分泌癌伴腺癌或鱗癌細胞[3]。還有一些學者[4]認為其來源于苗勒氏上皮的神經內分泌化生。其起源還需臨床研究進一步證實。該疾病的平均發病年齡超過60歲，偶發于年輕女性。臨床表現常為陰道不規則流血、月經不規律、下腹脹痛[5]。值得注意的是，有些患者還以副腫瘤綜合征為首發表現，如視網膜病變、小腦神經病變、Cushing綜合征、膜性腎小球腎炎、盆腔炎等[6]，因此，絕經女性如出現頑固性盆腔炎或難以解釋的Cushing綜合征，需考慮此病的可能[7]。術前超聲可發現子宮增大，內膜增厚，術前CT常可幫助明確是否有遠處、淋巴結轉移，以及肌層的浸潤情況。部分患者術前腫瘤標志物CA125、NSE、CA199升高，對診斷有提示意義[8]。該病診斷的金標準是組織病理學及免疫組化。常呈陽性的免疫組化標記有 CgA、CD56、Syn、p53、p16[9]。Van Hoeven[10]提出小細胞神經內分泌腫瘤的診斷標準：(1)腫瘤由單一的中小型細胞組成，呈片狀或巢狀；(2)免疫組化至少有一個神經內分泌標記陽性；(3)有原發于子宮內膜的明確證據，可排除其他部位小細胞轉移癌。本案例中，根據該患者的臨床表現、體征、相關化驗及輔助檢查，結合病理學及免疫組化的結果判斷，符合原發性子宮內膜神經內分泌小細胞癌的診斷。

當前針對此病仍以手術治療為主，生物治療、化學藥物治療為輔。推薦的手術方式為筋膜外全子宮切除術及雙附件切除術，如淋巴結增大或有高危因素，可加行盆腔淋巴結切除術，如已發生遠處轉移，則行腫瘤細胞減滅術，盡量切除肉眼可見的病變。如無法滿意行手術，術前可行新輔助化療縮小病灶后再行手術治療。術后化療參照2013年NCCN肺小細胞癌推薦:EP(依托泊苷+鉑類)、IP(依托替康+鉑類)、IC(伊立替康+鉑類)。分子靶向藥物亦被證實在本疾病中可取得一定的療效。在實際臨床工作中應用最廣的單克隆抗體是貝伐珠單抗，貝伐珠單抗同血管內皮生長因子結合后可降低VEGF的活性，可抑制腫瘤血管的生成，有利于腫瘤血管網的重建，從而豐富腫瘤組織內部血供，強化了腫瘤細胞藥物輸送能力和氧化作用，促使腫瘤中有效滲透化學藥物，充分發揮抗腫瘤效果。在本病例中，術前加行全腹及胸部CT，提示：未見胸腔及盆腔外轉移，遂先行腹腔鏡下筋膜外全子宮切除術、雙側附件切除術、大網膜切除術，術后采用EP方案化療3周期，用藥為依托泊苷170 mg，連續靜點3天，卡鉑600 mg，無明顯化療副反應。

原發性子宮內膜神經內分泌小細胞癌無特異臨床表現及腫瘤標志物，超聲等影像學檢查亦難以明確診斷，需術后通過病理學、免疫組化明確診斷。該病侵襲性極強，轉移早，易復發，死亡率高。早期診斷并積極采取手術、化療、放療等綜合治療是提高該類患者生存期的關鍵。因該病確屬罕見，還需尋求更好的診斷及治療方式。