甲狀腺癌喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素及預(yù)測意義

田晨曦，師 帥，付言濤

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 甲狀腺外科·吉林省外科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室·吉林省甲狀腺疾病防治工程實(shí)驗(yàn)室，吉林 長春130033)

近年來，甲狀腺癌(TC)尤其分化型甲狀腺癌(DTC) 發(fā)病呈快速增長趨勢，根據(jù)2014年SEER數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，全世界新發(fā)的甲狀腺癌以平均每年5%的速度遞增，已經(jīng)躍居最常見惡性腫瘤行列。在我國甲狀腺癌已經(jīng)躍居女性惡性腫瘤發(fā)病率的第3位[1]。其中甲狀腺乳頭狀癌(PTC) 是分化型甲狀腺惡性腫瘤中最常見的一種類型,占甲狀腺惡性腫瘤的80%以上，并且極易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而且頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯增加腫瘤的局部復(fù)發(fā)率，是影響PTC病人預(yù)后及復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素[2]。

文獻(xiàn)報(bào)道[3]，PTC病人的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多發(fā)生在中央?yún)^(qū)，約占PTC病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的60%。中央?yún)^(qū)上至甲狀軟骨、下界至胸腺、側(cè)邊界至頸動(dòng)脈鞘內(nèi)側(cè)緣，包括氣管前淋巴結(jié)、氣管旁淋巴結(jié)、喉前淋巴結(jié)(DLN)。其中，DLN是甲狀腺癌中常見的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)之一，DLN陽性也是甲狀腺癌預(yù)后不良的重要指標(biāo)[4]，在甲狀腺癌的診斷和治療中具有重要預(yù)測及指導(dǎo)意義。但是目前關(guān)于DLN的研究不多，樣本量較少，甲狀腺癌手術(shù)中也常常容易忽視DLN的清掃，影響預(yù)后。對DLN進(jìn)行合理的評估，制定恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)方案，以期獲得更好的治療及預(yù)后效果。

1 DLN的命名來源及解剖界定

“Delphian”這個(gè)名字最初是由當(dāng)時(shí)就讀于哈佛大學(xué)的四年級(jí)醫(yī)學(xué)生雷蒙德·蘭德爾(Raymond B.Randall)提出來的，在他1948年出版的教科書中第一次出現(xiàn)這個(gè)術(shù)語，就像Delphi的神諭所預(yù)言的那樣，淋巴結(jié)陽性是預(yù)示甲狀腺癌或喉部腫瘤發(fā)展和預(yù)后的重要指標(biāo)[4]。

DLN作為PTC轉(zhuǎn)移的第一站淋巴結(jié)[5]，指位于甲狀軟骨下半部分、環(huán)甲膜和環(huán)狀軟骨之前的所有中線淋巴結(jié)，特別是位于環(huán)狀軟骨和甲狀軟骨之間甲狀腺峽部上方筋膜內(nèi)、環(huán)甲膜和環(huán)狀軟骨表面的一個(gè)或一組淋巴結(jié)，也被稱為環(huán)狀軟骨前或環(huán)甲淋巴結(jié)，DLN通常有1枚，但也可能2枚、3枚或4枚聚集在一起，它與甲狀腺錐狀葉關(guān)系密切，有時(shí)可能被誤認(rèn)為甲狀腺的椎狀葉，難以用肉眼識(shí)別[6]。甲狀腺中含豐富的淋巴管，DLN不僅接受來自會(huì)厭、杓會(huì)厭皺襞、聲門下區(qū)的淋巴引流，還接受來自甲狀腺的淋巴回流。甲狀腺兩個(gè)腺葉的上部、前部以及峽部淋巴液自甲狀腺流出后大都先流入DLN，然后經(jīng)氣管前、甲狀腺周圍以及氣管旁淋巴結(jié)，再進(jìn)入頸部側(cè)方淋巴結(jié)[7-8]。因此，DLN對PTC病人區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有著較高的預(yù)測價(jià)值。對于DLN的研究可以在一定程度上指導(dǎo)甲狀腺癌病人的治療以及判斷預(yù)后。

2 DLN的評估

在臨床工作中，DLN的臨床重要性及超聲證據(jù)的重要性被嚴(yán)重低估，這一區(qū)域在典型的頸部超聲檢查中經(jīng)常被忽視[9]，加之DLN直徑較小，數(shù)目不定，體檢及超聲均不易檢出。DLN有時(shí)在形態(tài)上與甲狀腺錐狀葉比較相似，并且DLN區(qū)域常常僅為一層脂肪組織覆蓋，無淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，更給DLN的檢出增加了難度[10]。另外DLN主要依賴術(shù)中探查及病理學(xué)檢測，對于甲狀腺癌術(shù)中要常規(guī)切除喉前組織，行病理學(xué)檢查。文獻(xiàn)報(bào)道[11]，在甲狀腺手術(shù)中應(yīng)用淋巴結(jié)示蹤劑可以明顯提高淋巴結(jié)的檢出率，方法主要有：①染料法(如亞甲藍(lán)、納米炭混懸液)、②放射性核素法、③聯(lián)合應(yīng)用染料和核素法，目前這些主要應(yīng)用于前哨淋巴結(jié)的定位研究，其中納米炭混懸注射液在淋巴結(jié)顯像效果方面具有明顯的優(yōu)勢，可顯示出肉眼未觀察到的淋巴結(jié)，示蹤效果較為理想，現(xiàn)已成為外科醫(yī)生的得力助手。

3 DLN轉(zhuǎn)移相關(guān)報(bào)道

既往文獻(xiàn)報(bào)道[12-17]中，PTC病人DLN檢出率在25.8%-63.0%之間，轉(zhuǎn)移率在12.4%-27.5%之間。數(shù)據(jù)之間差異較大，這可能與部分實(shí)驗(yàn)樣本量較小以及不同的術(shù)者和指南對待是否行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的不同態(tài)度有關(guān)，為獲取更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)需要進(jìn)行更大樣本量的前瞻性研究。

目前，手術(shù)是PTC的主要治療手段，頸淋巴結(jié)清掃是PTC手術(shù)的重要部分，徹底地清掃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)有利于術(shù)后精準(zhǔn)分期、降低再手術(shù)率及再手術(shù)帶來的風(fēng)險(xiǎn)，也為131I治療創(chuàng)造條件；但術(shù)中淋巴結(jié)的清掃也會(huì)增加甲狀旁腺和喉返神經(jīng)損傷等各種并發(fā)癥的發(fā)生率。目前對于PTC病人是否行預(yù)防性中央組淋巴結(jié)清掃尚無統(tǒng)一定論。2015年美國甲狀腺協(xié)會(huì)成人甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌管理指南[18]中沒有提出要對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的病人行常規(guī)中央組淋巴結(jié)清掃術(shù)或其他特殊處理。而我國甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南[3]提出對PTC病人在術(shù)中在有效保留甲狀旁腺和喉返神經(jīng)情況下，行病灶同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；本中心對于甲狀腺癌中央?yún)^(qū)常規(guī)清掃DLN并單獨(dú)送檢行病理學(xué)檢查，期望獲得大樣本臨床數(shù)據(jù)，對DLN臨床意義的準(zhǔn)確評估提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

此外，納米炭等示蹤劑的應(yīng)用對DLN的檢出率有明顯影響，本中心對甲狀腺癌病人并未常規(guī)應(yīng)用納米炭。也有文獻(xiàn)報(bào)道[9]DLN存在與最近發(fā)生的甲狀腺炎顯著相關(guān)，但沒有發(fā)現(xiàn)解剖學(xué)或功能上的原因，或許可以被視為自身免疫性甲狀腺炎的早期征象，需要進(jìn)一步研究。

4 DLN轉(zhuǎn)移相關(guān)因素

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，DLN轉(zhuǎn)移與原發(fā)腫瘤位置、包膜侵犯、大小、多灶等因素有關(guān)[12，15-16,19-21]。既往有文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤位于甲狀腺峽部和腺葉上1/3的DLN陽性病人更常見，約占52.2%，位于甲狀腺其他位置時(shí)DLN陽性率僅29%，腫瘤位于甲狀腺峽部和腺葉上1/3是DLN轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素(P=0.002)[19]。這可能與DLN接受來自甲狀腺峽部和上1/3的淋巴管引流有關(guān)，這個(gè)位置的腫瘤相較于中下1/3處的腫瘤更容易向DLN擴(kuò)散[16]。

多項(xiàng)報(bào)道[12,15,20]指出，如果出現(xiàn)包膜侵犯，需要更加關(guān)注DLN的轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)數(shù)據(jù)[15]顯示：出現(xiàn)包膜侵犯的病人中，DLN轉(zhuǎn)移率為13.53%，而不出現(xiàn)包膜侵犯的病人DLN陽性率僅有1.02%，包膜侵犯是DLN陽性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.001)。這可能是因?yàn)楫?dāng)包膜發(fā)生侵犯時(shí)，局限于甲狀腺內(nèi)的腫瘤細(xì)胞可以突破包膜，沿包膜外的淋巴組織向周圍轉(zhuǎn)移。

孫慶賀等[21]研究指出，隨著腫瘤最大徑的增加，PTC病人更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。鄭桂斌等[12]的研究也指出，當(dāng)腫瘤最大徑>1cm時(shí)DLN也更易發(fā)生轉(zhuǎn)移(OR=3.600，P=0.013)。

報(bào)道[20]對DLN陽性和陰性病人的臨床特征進(jìn)行比較顯示，19名DLN陽性病人中，68.4%為多發(fā)病灶，而DLN陰性的173個(gè)病人中僅32.9%出現(xiàn)多個(gè)病灶，DLN的轉(zhuǎn)移與腫瘤的多灶性明顯相關(guān)(P=0.002)。

5 DLN轉(zhuǎn)移的預(yù)測及指導(dǎo)意義

DLN轉(zhuǎn)移對于預(yù)測頸部中央?yún)^(qū)和側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有著特殊意義。DLN作為中央組淋巴結(jié)的一部分，它的轉(zhuǎn)移與其他中央組淋巴結(jié)亞區(qū)具有十分密切的關(guān)系，有文獻(xiàn)[12]指出，存在DLN轉(zhuǎn)移的病人發(fā)生中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性增加8.8倍。何偉等[22]對80例術(shù)前淋巴結(jié)陰性的單側(cè)葉病人進(jìn)行分析，DLN陽性病人中有37.9%的病人出現(xiàn)對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而DLN陰性的病人出現(xiàn)對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人僅11.8%，提示DLN轉(zhuǎn)移是對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)影響因素(P<0.05)。同時(shí)，陳強(qiáng)等[23]的研究顯示，DLN陽性病人中約46.2%發(fā)生對側(cè)中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移，而DLN陰性的病人中發(fā)生對側(cè)中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移的病人僅有16.7%，DLN陽性可作為預(yù)測單側(cè)葉PTC病人對側(cè)中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有用指標(biāo)(P≤0.001)。周靜[24]等對161位術(shù)前淋巴結(jié)檢測為陰性的單側(cè)葉癌灶的PTC病人患側(cè)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果指出：DLN轉(zhuǎn)移率為33.6%，DLN轉(zhuǎn)移陽性病人發(fā)生側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性是DLN轉(zhuǎn)移陰性病人的3.89倍，DLN轉(zhuǎn)移對于患側(cè)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)有評估價(jià)值(P=0.008)，是患側(cè)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)，在II區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素中，DLN轉(zhuǎn)移的OR值為2.99，DLN轉(zhuǎn)移對患側(cè)II區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有預(yù)測意義(P=0.015)。Kim[13]等的回顧性研究表明，單側(cè)葉甲狀腺癌發(fā)生側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的698例病人中，DLN轉(zhuǎn)移的OR值為3.87，DLN陽性病人雙側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯提高(P<0.001)，DLN的轉(zhuǎn)移是雙側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測因子。這意味著DLN的轉(zhuǎn)移有可能將病人的臨床病理分級(jí)由N1a提高到N1b。另外Benzon[25]等在文獻(xiàn)中報(bào)道了兩例甲狀腺癌DLN復(fù)發(fā)的病例，其中1例為右側(cè)甲狀腺髓樣癌病人先后行甲狀腺右側(cè)腺葉全切和右側(cè)頸淋巴結(jié)改良根治術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)頸部明顯腫大，癌胚抗原及降鈣素水平明顯升高，頸部CT提示有DLN轉(zhuǎn)移；另外1例甲狀腺癌病人先后行雙側(cè)甲狀腺腺葉切除和改良的頸部淋巴結(jié)根治術(shù)并行三次放射碘治療后，頸部CT提示活躍病變，術(shù)中見DLN緊密粘附于氣管上，術(shù)后病理證實(shí)為DLN轉(zhuǎn)移。所以DLN除了具有預(yù)測價(jià)值外，在清除不徹底時(shí)還可導(dǎo)致持續(xù)性或復(fù)發(fā)性疾病，并可能侵犯周圍結(jié)構(gòu)，引起氣管浸潤等，使病人面臨再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，DLN轉(zhuǎn)移預(yù)示著中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)及側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性增高。需要進(jìn)行更加仔細(xì)的探查，術(shù)中正確評估DLN轉(zhuǎn)移情況對指導(dǎo)區(qū)域淋巴結(jié)清掃及術(shù)后治療隨訪策略有重要意義。目前對于是否行預(yù)防性中央組淋巴結(jié)清掃及淋巴結(jié)清掃范圍仍沒有統(tǒng)一定論。何偉[25]提出當(dāng)DLN轉(zhuǎn)移合并患側(cè)中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超過3枚時(shí)可考慮行對側(cè)中央組淋巴結(jié)清掃。而孫榮華[19]提出當(dāng)喉前或中央?yún)^(qū)其他淋巴結(jié)有2枚及以上轉(zhuǎn)移或腫瘤累及腺葉上1/3者，有必要行同側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃，此時(shí)對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，需謹(jǐn)慎評估。也有文獻(xiàn)[15]建議，對于DLN陽性病人，將甲狀腺全切術(shù)和頸部中央淋巴結(jié)清掃術(shù)作為一線治療方法。

但是，DLN陽性不能作為病人一定患有甲狀腺癌的證據(jù)，陽性的DLN在喉癌中也是增加側(cè)頸轉(zhuǎn)移和降低生存幾率的預(yù)測因子[4]。作為喉癌中預(yù)后不良的重要指征，多項(xiàng)研究[26-27]指出DLN陽性的喉癌病人發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率更高，同時(shí)，DLN陽性在喉癌中象征著較DLN陰性病人人群更高的復(fù)發(fā)率和更短的生存時(shí)間。當(dāng)DLN轉(zhuǎn)移在中晚期喉癌中發(fā)生時(shí)，應(yīng)常規(guī)予以清掃。因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)DLN可疑陽性時(shí)，應(yīng)警惕DLN轉(zhuǎn)移并非來源于甲狀腺癌的可能。

6 總結(jié)

綜上所述，DLN轉(zhuǎn)移與PTC累及甲狀腺峽部和腺葉上1/3、包膜侵犯、腫瘤直徑(最大徑≥1 cm)等因素密切相關(guān)。同時(shí)，DLN可以作為預(yù)測側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其他中央組淋巴結(jié)亞區(qū)轉(zhuǎn)移的有用指標(biāo)。清掃不徹底時(shí)，DLN可以導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。合理的術(shù)前和術(shù)中評估可以對PTC病人中央?yún)^(qū)和側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)的清掃做出指導(dǎo)，不僅能有效避免治療不足，還能明顯改善病人預(yù)后，實(shí)現(xiàn)對每個(gè)病人更加精準(zhǔn)化、個(gè)體化的治療。但是目前對于DLN的研究較少，樣本量小，既往也很少有研究涉及到DLN轉(zhuǎn)移病人的預(yù)后，無法探討DLN同PTC預(yù)后的關(guān)系。因此，應(yīng)開展樣本量更大、隨訪時(shí)間更長的前瞻性研究，進(jìn)一步研究DLN在頭頸部惡性腫瘤中的預(yù)測意義，指導(dǎo)頸部淋巴結(jié)清掃方案的制定，以期達(dá)到更好地治療效果。