老年人原發性高血壓左心室肥厚致病機制的研究進展

韓 萌，習 玲，陳李娟

隨著經濟和社會的進步，人民物質生活水平提高，人類平均壽命延長，老年人比例逐年增大。聯合國人口老齡化劃分標準是當一個國家或地區65歲及以上老年人口占總人口比例超過7%或60歲及以上老年人口占總人口比例超過10%[1]。據統計，我國65歲以上人口在2000年已經超出總人口的7%，標志著我國已步入老齡化社會[2]。我國國家統計局最新發布的《中華人民共和國2019年國民經濟和社會發展統計公報》[3]指出：截至2019年年末≥60周歲的人口可達25 388萬人，約占總人數的18.1%。老年人是高血壓、糖尿病、腦血管病、缺血性心臟病、慢性阻塞性肺疾病等慢性疾病的高發人群，由于這些慢性疾病具有高發病率、高致殘率和高死亡率等特點，因此，社會醫療衛生及養老負擔會愈來愈重，同時也給醫療行業提出了巨大的挑戰[4]。高血壓是老年人慢性疾病中最常見的一種。原發性高血壓是以體循環動脈壓升高為主要臨床表現的心血管綜合征。長期血壓控制不良，心臟結構會出現相應改變，即左心室肥厚[5]。左心室肥厚會導致高血壓病人發生心肌缺血、心源性猝死、心力衰竭、心律失常等心血管疾病的風險增加[6-8]。因此，總結老年人高血壓左心室肥厚的致病機制，尋求延緩甚至逆轉左心室肥厚的治療靶點及藥物，有望在一定程度上改善病人預后，減輕家庭乃至社會的負擔。大量研究表明，血壓、脈壓、血壓變異性等血流動力學因素，以及神經內分泌、炎癥因素、氧化應激、信號轉導通路激活、遺傳等非血流動力學因素可能在高血壓導致左心室肥厚過程中發揮著重要作用。現將該領域的研究成果及進展進行綜述。

1 血流動力學因素

心肌肥厚是心臟在慢性血流動力學超負荷的刺激下產生的一種不良適應性反應[9]。而高血壓是最常見的血流動力學超負荷疾病。血流動力學負荷分為壓力負荷和容量負荷。心臟為了減輕室壁張力和維持正常收縮射血功能會產生代償性的反應，即在細胞水平上會表現為心肌細胞肥大，但細胞數量并不增加，肌節數量增加，細胞外基質生成增加，Ⅰ型及Ⅲ型膠原生成增加，在器官水平上表現為心臟質量增加[10-12]。其中，壓力負荷過重在心肌肥厚發生發展中起重要作用。當壓力負荷過重時，心臟在收縮射血時耗氧明顯增加，導致心肌細胞更容易缺氧，存留心肌細胞為了滿足機體的需求而發生肥大。其機制可能是細胞外基質-整合素-細胞骨架系統及牽張敏感性離子通道對壓力負荷信號進行轉導，從而導致心肌肥厚，其心肌肥厚類型為向心性肥厚；容量負荷過重時，血流對心臟內壁壓力增加，導致心臟室壁變薄，其心肌肥厚類型為離心性肥厚[13-14]。其中，血流動力學因素包括血壓、脈壓、血壓變異性等，其致左心室肥厚的機制可能如下。

1.1 血壓 血壓是血液對血管壁的側壓力，血壓的高低可以衡量高血壓病人血壓控制的情況，也可以用來評估病人發生心血管疾病的風險。有研究表明隨著血壓分級的升高，血管外周阻力也不斷增高，而不斷增高的外周阻力又使血壓不斷升高，其互為因果，增加的外周阻力使心臟后負荷增加，心臟射血功能減弱，導致心排量下降，心室內壓力不斷升高，最終導致心肌肥厚[15]。

1.2 脈壓 隨著年齡的不斷增加，動脈血管管壁硬化，血管內皮功能受損，動脈彈性降低，血管順應性降低，而且老年人對壓力感受器敏感性降低。因此，老年人高血壓多表現為以收縮壓升高而舒張壓降低為特點的單純收縮期高血壓[16]。脈壓是收縮壓與舒張壓的差值，老年人往往脈壓較大。近年來，大量研究表明脈壓與心血管疾病的發生及死亡率密切相關，可以作為心血管疾病發生發展強有力的預測因子[17-20]。一項納入724例高血壓病人的研究表明，心肌肥厚程度與脈壓呈正相關，其可能機制是隨著脈壓增加使心臟收縮射血期后負荷增加，心肌肥厚的程度也隨之增加[21]。

脈壓是一個動態變化的數值，研究其規律對靶器官損害有重要的意義。有研究表明，由于老年人自身特點，脈壓于夜間增加明顯，血壓晝夜節律消失，導致血管長期處于負荷過重狀態，使血壓在原有的基礎上進一步升高，繼而加重原有靶器官損害[22]。24 h動態脈壓能更好地預測高血壓左心室肥厚損害，隨著脈壓增大其左心室肥厚更加明顯[23]。老年高血壓病人應定期監測24 h動態脈壓，可以在一定程度上預測其發生心室肥厚的風險。因此，對老年高血壓病人來說，不僅要控制血壓至靶目標水平，同時也應該兼顧脈壓的降低，可能會在一定程度上延緩左心室肥厚進展。

1.3 血壓變異性 血壓變異性是指一定時間內血壓的波動程度。血壓變異性增高主要包括兩大類：其一是生理性變異，即壓力感受器調控使血壓波動于正常范圍內；其二是病理性變異，即由動脈硬化、血管彈性減低、容量負荷增加所致，其特點是清晨血壓升高[24]。血壓變異性與心血管和腎臟損害風險的增加以及心血管死亡率的升高密切相關[25]。有研究表明高血壓病人左心室肥厚的程度隨著日間血壓變異性的增高而增加，其是高血壓病人伴左心室肥厚的獨立危險因素[26]。另有研究表明高血壓前期病人的收縮壓變異與左心室肥厚相關，且左心室質量指數隨著收縮壓變異的增加而增加[27]。因此，老年人服用降壓藥盡量選擇長效制劑，從而減少血壓波動，繼而延緩其對靶器官的損害。

2 非血流動力學因素

臨床上，部分高血壓病人血壓水平控制滿意的情況下仍會出現左心室肥厚，由此可見，血流動力學因素并非是高血壓病人左心室肥厚的唯一致病機制，非血流動力學因素也在其中發揮重要的作用。大量研究表明，非血流動力學因素包括神經內分泌因素、炎性因子、氧化應激、信號轉導通路激活及遺傳因素等，這些因素引起左心室肥厚的機制可能如下。

2.1 神經內分泌因素

2.1.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的激活 RAAS是一個典型的內分泌系統，即腎臟分泌腎素后會引起血管緊張素、醛固酮等一系列激素分泌增加，并作用于相應的受體，繼而發揮其生物學效應[28]。研究表明RAAS在維持血流動力學穩定方面具有重要作用[29]。作為RAAS中的主要效應肽即血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，其與高血壓的發生密切相關[30-31]。RAAS分為循環RAAS和局部RAAS[32]，而局部RAAS在維持心肌細胞內環境穩態、抑制細胞分裂及增殖、調節心肌細胞應激能力等方面有很大的作用[33]，局部RAAS在長期激活狀態下可以導致心肌肥厚[32]，其機制可能是血壓升高時壓力負荷增加會引起心臟應激反應，繼而局部RAAS激活，AngⅡ與其受體(AT1)結合間接導致心肌肥厚[33]。有研究表明醛固酮與未經治療的高血壓病人的心肌肥厚及心室構型有關，其可能機制是醛固酮不僅可以使血容量增加，繼而使血壓升高，間接導致心肌肥厚；醛固酮也使心臟膠原和膠原基因表達增加，直接參與心肌肥厚及心肌纖維化的過程[34]。另有研究表明高血壓病人長期使用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)容易出現醛固酮逃逸現象，即治療后血漿醛固酮水平高于治療前，且左心室肥厚組的醛固酮水平明顯高于非肥厚組，其水平高低與左心室質量呈正相關[35]。因此，對于長期使用ACEI類藥物的病人，應該定期監測血漿醛固酮水平及超聲心動圖，必要時加用醛固酮受體拮抗劑(螺內酯)，降低醛固酮水平，從而延緩左心室肥厚發生發展。

2.1.2 交感神經激活 近年來，大量研究表明高血壓的發生與交感神經過度激活有關，其機制是交感神經激活時心率增快，心肌收縮力增加，心排量增加，導致血液對血管內側壁壓力增加致血壓水平升高[36]。一項研究表明高血壓病人交感神經活動水平與左室肌肉質量之間存在因果關系，交感神經激活可以導致左心室肥厚[37]。臨床上通過檢測血液中腎上腺素、去甲腎上腺素水平及心率變異來反映交感神經活性。一項研究表明高血壓伴左心室肥厚的老年病人去甲腎上腺素、腎上腺素、心率水平較單純老年高血壓病人及正常老年人高，提示高血壓伴左心室肥厚的老年病人體內交感神經激活明顯[38]。一項基礎研究表明切除頸交感神經節的自發性高血壓大鼠的左心室質量指數較對照組降低明顯，且其降低左心室質量指數不依賴于血壓水平，其機制可能是切除交感神經后可以使去甲腎上腺素轉運蛋白升高來抑制左心室肥厚及心肌纖維化[39]。因此，臨床上尋求降低交感神經活性的藥物對延緩原發性高血壓病人左心室肥厚有重要意義。

2.1.3 胰島素抵抗 胰島素抵抗是指外周組織對胰島素敏感性降低，導致胰島素產生低于正常的生物效能，胰島素抵抗常伴有高胰島素血癥，胰島素抵抗程度與年齡呈正相關，老年人更容易發生胰島素抵抗現象[40]。而胰島素抵抗可以通過激活交感神經使血壓升高，與高血壓的發生發展緊密相關[41]。研究表明高血壓病人的左心室質量指數與胰島素敏感指數呈負相關，與胰島素抵抗呈正相關[42]。其引起左心室肥厚的機制可能是：①胰島素抵抗時與其受體結合可以導致心肌細胞肥大；②胰島素抵抗使心肌蛋白分解受抑制；③胰島素抵抗可以調節細胞內鈣離子濃度，進而介導心肌細胞肥大；④胰島素抵抗可以使去甲腎上腺素生成增加，作用于心肌細胞，誘導心肌蛋白合成[40]。因此，高血壓病人不僅要將血壓降至靶目標水平，同時也應該兼顧改善胰島素抵抗。

2.1.4 瘦素及瘦素抵抗 瘦素是來源于脂肪細胞的一種激素，其主要生理作用是抑制食欲、抑制脂肪合成、促生長、調節炎癥反應等[43]。瘦素抵抗是指機體對瘦素的敏感性降低。高血壓的發生與瘦素抵抗有明顯相關性，其機制可能是瘦素抵抗時可以激活腎臟交感神經，繼而導致血壓升高[44]。有研究表明高血壓病人體內存在高瘦素與瘦素抵抗現象，且左心室質量指數與瘦素水平及瘦素抵抗相關[45]。其致左心室肥厚的機制可能是：①瘦素可以使交感神經及RAAS激活，導致血壓升高，繼而引起左心室肥厚；②瘦素水平升高可以導致體內氧化應激反應增強，產生過多活性氧簇(ROS)，繼而導致轉化生長因子β1增加，進而導致心肌細胞肥大；③高瘦素水平可以使機體產生過多炎性因子，可能通過該途徑介導高血壓左心室肥厚；④瘦素抵抗時可以激活p38促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)信號通路，參與左心室肥厚的發生發展[46]。

2.2 炎性因子 有研究表明炎性因子在高血壓的發生發展過程中亦發揮一定的作用[47]。心臟既是炎性因子的產生部位，又是炎性因子作用的部位，根據其作用的不同炎性因子大致可以分為兩類：促炎因子與抗炎因子[48]。其中，促炎因子包括C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)等；抗炎因子包括脂聯素、白細胞介素-10(IL-10)等[49]。上述炎性因子導致高血壓左心室肥厚的機制可能如下。

2.2.1 CRP CRP是在感染、炎癥和組織損傷時產生的一種急性相蛋白，在心血管疾病的發生發展中發揮重要作用，其水平的升高與高血壓發生有明顯相關性[50]。有研究表明，血清CRP水平升高是高血壓病人發生左心室肥厚的獨立危險因素。高血清CRP可能通過以下途徑參與左心室肥厚的發展。①CRP可直接抑制內皮細胞產生一氧化氮(NO)，繼而導致血管收縮及舒張功能失調；②CRP可以使其他炎癥介質生成增加，使血壓升高，進而導致左心室肥厚；③CRP可以刺激細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1的表達，這些黏附分子增強單核細胞和淋巴細胞的浸潤，最終導致心肌纖維化和心室重構[51]。因此，CRP水平升高的高血壓病人可能需要積極治療，以防止高血壓靶器官損傷的發生。

2.2.2 TNF-α TNF-α是炎癥和免疫的主要細胞因子之一，主要由乳突細胞、巨噬細胞、粒細胞、內皮細胞、成纖維細胞、T淋巴細胞、平滑肌細胞產生，在調節細胞的分化和生長中發揮一定的作用[52]。有研究表明，血清TNF-α與高血壓分級呈正相關，且高血壓伴左心室肥厚病人的血清TNF-α水平明顯高于非左心室肥厚病人[53]。其致左心室肥厚的機制可能是：壓力負荷過重時可以使TNF-α的表達增加；TNF-α亦可以導致壓力負荷過重，長期壓力負荷過重時，會導致心肌肥厚及心肌纖維化的發生[54]。因此，高血壓病人應該更好地控制血壓，才能減少TNF-α的產生，可能在一定程度上延緩心肌肥厚的發展。

2.2.3 IL-1 IL-1是多種細胞合成及分泌的一種細胞因子，其生物學活性廣泛，不僅參與免疫應答的調節，還在細胞激活、增殖、分化的過程中發揮著相應的作用。有研究發現IL-1可以通過誘導血小板衍生生長因子-A的合成來促進血管平滑肌細胞增殖，又可以介導前列腺素E1的釋放來抑制血管平滑肌細胞的增生，對血管平滑肌起雙重調控作用，與健康人相比，其在高血壓病人中的活性更高[55]。一項基礎研究表明小鼠心肌細胞中IL-1過表達處理后可以誘導心肌肥厚的發生[56]。可見其在心血管疾病的發生發展中扮演重要的角色。

2.2.4 IL-6 IL-6是一種由多種細胞分泌的炎性因子。一項基礎研究表明，與對照組相比，左心室肥厚大鼠的心肌組織及血清IL-6水平較高，提示其可能與心肌肥厚的發生發展有關。其相關機制可能是壓力負荷過重時，心肌細胞會異常表達IL-6，繼而誘導多種生長因子的分泌，通過信號轉導來介導心肌細胞發生肥大[57]。另一項基礎研究表明敲除小鼠IL-6基因可以抑制心肌細胞肥大，與此同時Ca2+/鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ及轉錄激活因子3的活性也遭受顯著抑制，該研究證實IL-6在心肌肥厚中發揮調節作用，推測其可能的機制是Ca2+/鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ調節IL-6誘導的細胞轉導和轉錄激活因子3的活性，繼而影響心肌肥厚的發生發展[58]。研究表明服用復合制劑氨氯地平阿托伐他汀鈣片與單純服用氨氯地平的高血壓病人相比，血清IL-6和TNF-α降低明顯，提示在降壓的基礎上加用他汀類藥物可以減少炎性因子的產生，可能會延緩高血壓的進展[59]。

2.2.5 脂聯素 脂聯素是由脂肪細胞分泌的一種膠原樣蛋白，其主要生理作用是改善內皮功能、刺激NO生成以及調節機體代謝和免疫反應[60]。脂聯素在抗動脈粥樣硬化和抗心肌肥厚方面亦發揮很大的作用[61]。有研究表明，與對照組相比，原發性高血壓病人血清脂聯素水平明顯降低，且隨著平均動脈壓的升高而降低[62]。另有研究表明高血壓伴左心室肥厚病人血清脂聯素水平較非肥厚組低，且與左心室質量指數呈負相關[63]。其致左心室肥厚的機制可能是脂聯素水平降低，其對細胞外信號相關酶抑制作用減弱，繼而使心肌單磷酸腺苷活化蛋白激酶信號轉導受抑制，同時可以促進某些炎性因子釋放，最終導致心肌肥厚的發生[64]。

2.2.6 IL-10 近年來，IL-10因在心血管疾病中發揮抗炎作用而受到廣泛關注[65]。一項基礎研究表明自然殺傷細胞激動劑通過增加IL-10釋放來改善AngⅡ誘導的高血壓小鼠的心肌肥厚。其機制可能是IL-10可以通過抑制炎癥反應來延緩左心室肥厚進展[66]。

2.3 氧化應激 氧化應激是氧化劑和抗氧化劑之間的不平衡，氧化劑處于優勢地位從而導致細胞及組織損害的過程[67]。有研究表明高血壓病人中也存在氧化劑與抗氧化劑的失衡，且病人的氧化劑水平會隨著年齡的增加而升高，抗氧化劑水平會隨著年齡的增加而降低，提示氧化應激在老年人高血壓的發生發展過程中發揮重要作用[68]。有研究表明，與對照組相比，高血壓伴靶器官損害的病人外周血煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶濃度更高，且與血漿AngⅡ濃度呈正相關，NADPH氧化酶在高血壓中的作用機制可能是通過AngⅡ介導NADPH水平升高，繼而導致ROS生成增加，即通過氧化應激的途徑導致相關靶器官損害[69]。一項基礎研究表明中藥柴苓降壓湯可以降低自發性高血壓大鼠的血壓水平及降低左心室質量指數，其機制可能是柴苓降壓湯通過激活沉默信息調節因子3-單磷酸腺苷活化蛋白激酶能量通路來降低血清中ROS水平，從而逆轉左心室肥厚，且這種作用具有劑量依賴性[70]。

2.4 信號轉導通路激活 近年來，研究發現高血壓左心室肥厚也涉及一些信號轉導通路的激活。主要包括：機械牽張信號轉導通路、有絲分裂原活化蛋白激酶信號轉導通路、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號轉導通路、鈣調神經磷酸酶信號轉導通路/鈣調素依賴性蛋白激酶信號轉導通路、三磷酸鳥苷結合蛋白/蛋白激酶C信號轉導通路、microRNAS信號通路等。介導心肌肥厚的信號通路之間并不是獨立的，而是相互關聯的，例如機械牽張信號轉導通路可以通過刺激機體分泌一些細胞因子、機械信號可以向電信號或化學信號轉化等途徑來激活相應的信號轉導通路，促進心肌肥厚的發生發展，其可能是高血壓靶器官損害中重要一環[71-73]。一項基礎研究表明丹參酮ⅡA對心肌肥厚具有逆轉作用，其機制可能是：①丹參酮ⅡA可以通過阻止細胞內鈣內流，抑制鈣調神經磷酸酶信號轉導通路/鈣調素依賴性蛋白激酶信號轉導通路來逆轉心肌肥厚；②丹參酮ⅡA通過降低細胞外信號調節激酶、應急激活蛋白激酶的表達來抑制該信號通路從而逆轉心室肥厚。③丹參酮ⅡA可以使活化轉錄因子3(STAT3)表達降低，抑制信號轉導通路來逆轉心肌肥厚[74]，有望成為臨床高血壓左心室肥厚病人改善預后的有效藥物。因此，高血壓病人有可能通過干預相關信號轉導通路來延緩甚至逆轉左心室肥厚進展。

2.5 遺傳因素 高血壓的又一發病機制是遺傳因素。有研究表明老年高血壓病人左心室質量與醛固酮合酶基因C-344T位點的CC基因型顯著相關，其機制可能是C基因使轉錄酶的活性改變，使醛固酮生成增加，促進心肌細胞蛋白質及心肌纖維合成增加，最終導致心室肥厚[75]。亞甲基四氫葉酸還原酶是同型半胱氨酸生成過程中的關鍵酶，有研究表明，高血壓病人左心室質量與亞甲基四氫葉酸還原酶C677T基因多態性相關，尤其TT基因或攜帶T基因的高血壓病人的左心室質量指數更高[76]。可見遺傳因素在高血壓靶器官損害過程中也發揮相應的作用。

3 小 結

老年人是心腦血管疾病的高發人群，其中高血壓在此類疾病的發病環節中占至關重要的位置。高血壓最常受損的靶器官是心臟，隨著高血壓病程的進展，常伴有心室尤其是左心室肥厚，而左心室肥厚又是多種心腦血管疾病預后不良的危險因素。本研究闡述了高血壓病人左心室肥厚可能的致病機制，血流動力學因素及非血流動力學因素在其中發揮著重要作用。因此，延緩高血壓病人左心室肥厚進展不應只局限于降低血壓至靶目標水平，也要定期檢測24 h動態血壓及脈壓變化，及時調整降壓方案，通過干預血流動力學因素來延緩左心室肥厚的發生發展，同時也應該兼顧非血流動力學因素對高血壓的影響，今后應深入探索相應的治療靶點，以更有針對性地治療高血壓，延緩左心室肥厚的進展甚至扭轉左心室肥厚，更大程度改善病人的預后，提高老年病人的生存質量。