從強化他汀到大劑量血脂康的臨床研究進展

段俊超 李 嵐

新疆醫科大學第四臨床醫學院，新疆烏魯木齊 830000

隨著社會的發展，動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASVCD）的發病率不斷上升，據推算我國現有超過2.9億的現患病例數[1]。血脂異常是導致ASVCD最重要的危險因素，研究表明低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）每降低1.0 mmol/L，心血管事件發生率可降低約20%，全因病死率降低約10%[2]。他汀類藥物是調節血脂的一線用藥，強化他汀治療也不斷得到應用[3]，但在真實世界研究中，他汀類藥物的應用又受到了一定的限制。

血脂康是由中藥紅曲發酵而來的天然降脂藥物，在臨床中已為眾多指南與共識所肯定，但多為常規保守劑量（1.2 g/d），大劑量血脂康（2.4 g/d）的應用尚不廣泛[4]。大劑量血脂康的有效性與安全性有待探究，本文通過查閱文獻，對他汀類藥物強化降脂的現狀進行總結，通過知網、萬方、維普以及Pubmed等搜索引擎，對大劑量血脂康的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）進行整理，綜述如下。

1 強化他汀的臨床研究

自1994年斯堪地那維亞辛伐他汀生存研究（4S）表明：他汀類藥物在降低LDL-C、預防心血管疾病的重要作用后，他汀類藥物的臨床應用越來越廣泛，現已成為抗動脈粥樣硬化、預防心血管疾病的基石類藥物[5]。但越來越多的研究[6]發現，在臨床中使用常規劑量的他汀類藥治療心腦血管疾病的作用有限，效果不甚理想；在一定范圍內，加大他汀類藥物用量可增強治療效果，最大程度使患者獲益。

強化他汀治療為大劑量和（或）大幅度降低LDL-C的治療[7]，分為急性期他汀用量的強化以及長期為了達到治療目標的強化。急性期強化治療[8]，目的是保護心肌、降低心肌梗死以及主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發生率，倡導使用產品說明書上提及的他汀最大耐受量；長期強化治療[9]，目的是降低近、遠期心血管事件和死亡，最終改善患者預后，倡導LDL-C水平達到低于70 mg/dl（1.8 mmol/L）或降幅＞50%的水平。

大量研究已經證實強化他汀在ASVCD中的重要作用。葆至能療效國際試驗研究（PROVE-IT）[10]顯示，阿托伐他汀80.0 mg相較普伐他汀40.0 mg，可使主要心血管事件顯著減少。強化降脂進一步減少心血管事件研究[11]表明，大劑量阿托伐他汀（80.0 mg或40.0 mg）的應用與常規劑量的辛伐他汀（20.0 mg或40.0 mg組）相比，LDL-C降幅相差可達16.4%。血脂新的靶點治療研究[12]也發現，相較于阿托伐他汀10.0 mg，阿托伐他汀80.0 mg可使MACE的發生率進一步降低，兩組最終研究結束時LDL-C降幅相差24.5%。

2014年我國強化他汀治療的專家共識也指出[7]：強化他汀治療適用于所有急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者。2016年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）血脂指南[13]推薦所有ACS患者應早期啟動高劑量他汀治療。2018年美國心臟病協會（American Heart Association，AHA）發布的血液膽固醇管理指南[14]與2019年ESC發布的血脂異常管理指南[15]二者再次明確ACS患者大幅降低LDL-C的益處。

2 他汀類藥物及臨床常用降脂藥的局限性

雖然已有的循證醫學證據表明，他汀治療對患者的總體安全性良好，但在真實世界的研究中，他汀對不同個體肝、腎、肌肉等諸多方面的副作用必須要考慮[16]。根據中國與歐洲合作的多中心隨機雙盲安慰劑對照研究（HPS2-THRIVE）[17]結果顯示：強化他汀類藥物對于我國ASCVD患者的安全性和耐受性較差，發生肌肉毒性、肝毒性等風險較歐美國家高。這些因素均使他汀類藥物的普遍接受度和長期依從性降低，但是中斷他汀類藥物治療又會導致MACE增加，這時是否應該考慮換用另一種藥物治療呢？

臨床常用的膽固醇吸收抑制劑—依折麥布[18]，通過選擇性的抑制小腸膽固醇轉運蛋白來有效減少腸道內膽固醇的吸收，主要與他汀類藥物聯合互補協同增效，單用療效較差。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9基因抑制劑是新興降脂藥[19]，可阻斷LDL-C受體的再循環，大幅度降低各種高膽固醇血癥患者的LDL-C水平，但長期安全性、成本效益等因素仍待解決。

研究顯示[20]，對于他汀類藥物不耐受或服用他汀類藥物后引起肝酶、肌酶升高的患者改用血脂康治療后，不僅可有效降低LDL-C，且不良反應少，耐受性良好。2017年修訂版血脂康（膠囊）臨床應用中國專家共識[21]一致認為：對于那些對他汀類藥物不耐受、血脂異常以及肝酶和肌酶升高的患者，他汀類藥物可被血脂康代替。

3 大劑量血脂康的臨床研究

3.1 血脂康的起源

血脂康是由特制紅曲精制而成的天然降脂藥，我國有關紅曲的藥用記載至少已有1000多年的歷史。1979年，日本遠藤章教授從紅曲霉中分離得到出一種命名為莫納可林（monascus）的活性物質（即后來的洛伐他汀），眾多的學者便加強了對紅曲的研究。1991年，北京大學張茂良教授等利用現代科學技術培育出一種能穩定產生他汀類物質的特制紅曲，這就是血脂康的誕生。

3.2 血脂康的發展

血脂康主要成分為洛伐他汀等13種天然莫納可林（monaco-iln），同時還含有8%的不飽和脂肪酸、甾醇和少量黃酮類等物質[22]。它不僅保留了傳統中藥純天然的本質，毒副作用小，而且主要有效成分明確，作用機制清楚，臨床應用已越來越成熟[23]。

2005年中國冠心病二級預防研究（CCSPS）[24]發現：血脂康不僅能改善血脂水平，更能減少冠心病的復發率以及患者總死亡率。2018《穩定性冠心病診斷與治療指南》[25]已經將血脂康1.2 g/d歸類為中等強度的降脂藥物，每日劑量可降低LDL-C 25%～50%。

隨著研究的不斷深入，血脂康的作用已不再局限于單一的降脂作用，在抗動脈粥樣硬化、改善ACS患者介入治療預后、治療糖尿病腎病、降低血壓、治療脂肪肝以及改善心功能等方面的作用不斷被發掘出來[26]。與此同時，大劑量血脂康的應用也逐步進入臨床。

3.3 大劑量血脂康的臨床應用

隨著強化降脂的需求量亦隨之增加，常規劑量的血脂康已不能滿足患者的臨床需求，大劑量血脂康（2.4 g/d）的臨床應用尚不普遍，大劑量血脂康的有效性與安全性有待探究，筆者查閱國內外有關大劑量血脂康的RCT試驗共15篇[27-41]，進行了分析總結，結果如下。

3.3.1 對血脂的影響 共12項研究[27-38]提到了大劑量血脂康（2.4 g/d）對血脂的調節作用：其中據文獻報道8項研究[27，29-30，32-33，35，37-38]發現：大劑量血脂康（2.4 g/d）降低LDL-C較普通劑量（1.2 g/d）更強，且差異有統計學意義，大劑量血脂康治療高血脂癥、預防心臟性事件較用其他劑量更適合，值得推廣應用；而有4項研究[28，31，34，36]發現不同劑量血脂康（1.2 g/d、2.4 g/d）對血脂的影響，組間比較，差異無統計學意義，但組間炎癥因子差異明顯，劑量越大，抗炎效果越好，這提示血脂康可能通過抗炎作用預防心血管事件的發生，這與胡敏等[40]陳建輝的研究相似。

3.3.2 對炎癥因子的影響 共7項研究[31-32，34-35，37-39]提到了大劑量血脂康（2.4 g/d）對炎癥因子的調節作用：其中據文獻報道的6項研究[31-32，34-35，38，39]發現：各組治療前后炎癥因子下降差異有統計學意義，且與劑量相關，大劑量血脂康降低最為明顯；但吳清柳等[37]研究發現：各組治療前后炎癥因子下降有顯著性差異，但是組間抗炎作用比較，差異無統計學意義，這可能與其研究對象全為老年人，患者病情復雜、病程較長、代謝緩慢、肝腎功能受損等特點情況相關。

3.3.3 其他方面 劉尊齊等[32]提到了：大劑量血脂康（2.4 g/d）比常規劑量對左室射血分數的提升更多。李世華等[41]研究發現：口服大劑量血脂康膠囊（2.4 g/d）對非酒精性脂肪肝患者血清血脂指標、超聲檢查相關指標較治療前均有明顯變化，治療期間無明顯不良反應，值得推廣。

3.3.4 安全性 11項臨床實驗研究[27-31，33-36，38，41]均表明血脂康不良反應輕微，未發現肌溶解、肝腎功能損傷等嚴重副作用，雖然大劑量用藥不良反應會增多，但各組之間不良反應的發生率及肝腎功能比較，差異無統計學意義，余4項研究未提及不良反應。

3.3.5 總結分析 血脂康可降低心血管病的發病率和死亡率，這種心血管保護作用與對血脂、炎癥因子等的調節相關；血脂康對心血管起保護作用的強度呈劑量依賴性，一定范圍內增大血脂康劑量可進一步預防心血管事件；大劑量血脂康的臨床應用安全性良好，不良反應輕微。但不可否認，由于有關大劑量血脂康的臨床應用尚缺乏大規模隨機雙盲對照實驗，要想得到進一步的肯定與推廣，須進一步研究。

4 總結

血脂早期達標可延緩心血管疾病進程，降低患者全因死亡率。在真實世界中，當他汀類藥物應用受到限制，為了保護心肌，降低心肌梗死和MACE的發生率，對于一些特殊的患者，血脂康應積極提倡。