沙庫巴曲纈沙坦在心腎功能不全患者中的應用進展

李 倩 吳海波 劉 佳 馬真真 杜榮品▲

1.河北北方學院研究生部，河北張家口 075000；2.河北省人民醫院心血管內六科，河北石家莊 050000；3.華北理工大學研究生院，河北唐山 063210

心力衰竭是指由于心臟的收縮功能和（或）舒張功能發生障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，導致靜脈系統血液淤積，動脈系統血液灌注不足，從而引起心臟循環障礙癥候群。全世界有數千萬心力衰竭患者，所以心力衰竭是一個值得關注的全球健康問題。心力衰竭患者的血壓（BP）、腎血流灌注和腎小球濾過率降低，相比于健康人群腎功能下降的更快[1]。盡管血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑聯合醛固酮受體拮抗劑（MRA）已成為射血分數減低心力衰竭（HFrEF）患者藥物治療的基石[2]。但是有近一半的患者生存期不會超過5年[3]。第一類血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）沙庫巴曲纈沙坦作為近年來心力衰竭領域的新型藥物開創了心力衰竭治療新的里程碑。PARADIGM-HF研究表明沙庫巴曲纈沙坦有機會取代ACEI/ARB成為治療心力衰竭患者的有效藥物[4]。沙庫巴曲纈沙坦通過抑制腦啡肽酶增加內源性利鈉肽（NPs）水平，同時阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統，對心臟及腎臟產生保護作用[1]。本文就沙庫巴曲纈沙坦在心腎功能不全患者中的臨床應用等方面作一綜述。

1 沙庫巴曲纈沙坦

沙庫巴曲纈沙坦是腦啡肽酶（NEP）抑制劑前體藥（AHU-377）和血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）1型（AT1）受體阻滯劑（ARB）纈沙坦的一類雙作用分子。AHU-377經代謝轉化LBQ657，抑制腦啡肽酶的活性，阻止利鈉肽降解，發揮舒張血管、利尿、排鈉及降低交感神經張力等作用[5]。纈沙坦阻斷RAAS系統，可以減少醛固酮的分泌，從而使腎臟重吸收作用減弱，減輕心力衰竭患者心臟壓力負荷的作用，還能抑制交感神經興奮，減輕心力衰竭癥狀[6]。健康受試者口服沙庫巴曲纈沙坦后，沙庫巴曲和纈沙坦被迅速吸收，分別在1 h和2 h內達到峰值血漿濃度。大約68%的沙庫巴曲在尿液中轉變為LBQ657。因此，沙庫巴曲的絕對生物利用度＞70%。纈沙坦的絕對生物利用度為25%。沙庫巴曲迅速且幾乎完全轉化為LBQ657，主要通過尿液排出（51.7%～67.8%的劑量），纈沙坦幾乎在糞便排出（83%的劑量）[7]。在PARADIGM-HF試驗中，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦在心血管疾病方面表現出更顯著的優勢。2016年ESC指南和2017年ACC-AHA指南的一級建議取代ACEI，進一步降低有癥狀患者的住院率和死亡風險[8]。

在心力衰竭患者中，腎功能受損一直被認為是心血管疾病結局和全因死亡率的獨立危險因素[9]。Spannella等[1]對54例使用沙庫巴曲纈沙坦的射血分數減低的患者進行了臨床分析，觀察到沙庫巴曲纈沙坦相比于依那普利，對腎功能具有更好的保護作用，且通過血管緊張素腦啡肽酶抑制的腎效應，改善心血管疾病癥狀。

2 沙庫巴曲纈沙坦的臨床作用

2.1 對于心力衰竭的臨床應用

PARADIGM-HF研究最終確定沙庫巴曲纈沙坦劑量為200 mg[10]。盡管沙庫巴曲纈沙坦具有有益的臨床療效，但其作用機制仍存在不確定性。

左心室重塑是心力衰竭進展的核心環節，并在損傷、血流動力學改變或神經激素激活時，導致射血分數減低。抑制腦啡肽酶可以增加利鈉肽的循環水平，抵消RAAS系統和交感神經系統激活時的有害影響。當利鈉肽受體NPR-A與NPR-B結合時，激活了細胞內環磷酸鳥苷（cGMP）及其效應分子蛋白激酶G。這會激活一些級聯反應，從而導致血管舒張、利尿、抑制腎素-血管緊張素和交感神經系統激活，從而減少心臟炎癥、細胞死亡、肥大和纖維化，有可能逆轉或減少左心室重塑[11]。2018年一項研究[12]對794名心力衰竭患者給予沙庫巴曲纈沙坦治療，觀察6個月及12個月后NT-proBNP與心室重塑的關系，結果顯示25%的患者左室射血分數（LVEF）增加超過13%，結果表明，ARNI治療后NT-proBNP降低的患者可能逆轉心臟重塑。2019年另一研究[13]對205名射血分數減低的心力衰竭患者進行了研究分析，發現了沙庫巴曲纈沙坦在降低NT-proBNP的同時還可顯著降低中重度二尖瓣反流患者的百分比（從30.1%降至17.4%，P=0.002）。但在嚴重的二尖瓣反流面前，LVEF不能精確的反映左室功能，因為反流容積會減少左室收縮末期容積，從而增加LVEF。根據這些結果，證實了沙庫巴曲纈沙坦有潛在的左室逆轉重塑作用。

研究發現沙庫巴曲纈沙坦對于射血分數保留（HFpEF）和射血分數減少的患者有不同的作用機制。與HFpEF患者相比，HFrEF患者的總體死亡率更高。沙庫巴曲纈沙坦治療后，HFrEF患者心臟體積參數的改善與循環NT-proBNP減少和LVEF改善有關。HFpEF患者的左房容積、心功能級別和腎小球濾過率有所改善[14]。

在HFrEF患者中，血管硬度是一個獨立的死亡率預測因子。Karagodin等[15]對30名接受沙庫巴曲纈沙坦治療的患者通過二維經胸超聲心動圖（TTE）評估了主動脈擴張性（AD）和部分面積改變（AFAC）。在第3個月時，AD從基線時的（2.2±0.9）cm2增加到（3.2±1.8）cm2（P=0.003），AFAC從（10.3±4.3）%增加到（12.6±4.6）%（P=0.014）。腦啡肽酶抑制劑作用于利鈉肽軸，阻斷利鈉肽的降解，導致鈉尿增多和血管舒張，減少間質纖維化，改善血管順應性。以上結果均顯示，沙庫巴曲纈沙坦通過改善心肌重塑、血管硬度等方面，改善了心力衰竭患者的預后。

沙庫巴曲纈沙坦通過改善左室射血分數、減少心肌重塑和增加利鈉肽的利用率對心血管疾病產生有益作用。因此沙庫巴曲纈沙坦可能具有抗心律失常的特性[11]。HFrEF患者有很高的心源性猝死突發風險。沙庫巴曲纈沙坦降低心源性猝死與炎癥級聯的調節、抗纖維化特性、肥大抑制和細胞死亡等相關[16]。沙庫巴曲纈沙坦對體表心電圖無明顯影響，但通過減少心肌纖維化和室壁牽張，可以降低室性心律失常的發生率[17]。與依那普利相比，接受沙庫巴曲纈沙坦治療的患者早期（30 d內）肌鈣蛋白和NT-proBNP水平持續降低，腦利鈉肽（BNP）水平升高。據報道，NT-proBNP的升高與室性心律失常引起的室性早搏（PVC）和植入心臟埋藏式復律除顫器（ICD）電擊次數相關。有研究對127例應用沙庫巴曲纈沙坦治療的患者進行觀察，治療前后非缺血性心肌病患者，室性心律失常發生率相似，而在缺血性心肌病患者室性心律失常發生率更高[18]?？梢约僭O沙庫巴曲纈沙坦抗纖顫特性可能通過改變心肌周圍瘢痕成分，導致心律失常閾值短暫降低[19]。沙庫巴曲纈沙坦還降低了發生室性心動過速的風險。沙庫巴曲纈沙坦減少靜脈性心律失常是降低心源性猝死風險的主要原因[17]。沙庫巴曲纈沙坦可能具有抗心律失常作用，但目前確切機制尚不清楚，還需要更多的樣本和更長的隨訪加以研究。

2.2 對于腎功能不全的臨床應用

心力衰竭患者大多由于各種原因會引起腎功能不全。利尿劑會引起神經激素激活、腎功能惡化、離子紊亂或低血壓。2016年歐洲心臟病學學會心力衰竭指南建議將利尿劑劑量向下調至最低可耐受劑量以維持正常血容量[20]。慢性腎臟疾?。–KD）中腎臟功能的逐漸惡化是由高血壓，氧化應激，炎癥和纖維化介導的。血管活性肽已顯示可降低血壓并發揮抗氧化，抗炎和抗纖維化作用[21]。腦啡肽酶能分解多種肽激素，如AngⅡ、緩激肽、NPs等[22]。哺乳動物NP系統主要由3種NP組成，即心鈉素（ANP）、B型心鈉素（BNP）、C型心鈉素（CNP）。ANP和BNP具有廣泛的心血管和腎臟效應，包括利尿、利尿和調節血壓[23]。在腎臟遠端腎小管細胞中，ANP前體的表達產生一種稱為尿擴張素的亞型，它通過抑制抗利尿激素和RAAS系統從而抑制鈉水重吸收，幫助ANP調節腎鈉和水的排泄[9]。在心力衰竭患者中，沙庫巴曲纈沙坦可以更大程度地保留腎小球濾過率（eGFR）從而發揮有益作用。Vardeny等[24]將8399名患者隨機分為依那普利組和沙庫巴曲纈沙坦組，結果顯示，與依那普利組相比，隨機接受沙庫巴曲纈沙坦治療的患者在6個月（凈減少2.0%，P=0.02）、12個月（凈減少4.1%，P＜0.001）和24個月（凈減少6.1%，P＜0.001）的利尿劑使用率較低，沙庫巴曲纈沙坦會使血壓下降的更明顯，因此必須減少利尿劑劑量。這對于腎功能不全患者無疑是一項有益發現。有研究對54例使用沙庫巴曲纈沙坦患者進行觀察，與歷史對照組相比，研究人群的腎功能在12個月后顯著改善[4]。此外，在糖尿病患者中發現，腦啡肽酶抑制腎功能的益處明顯更大，已報告通過在受血管疾病影響的所有靶組織中增加腦啡肽酶活性來降解內源性核動力源。在這種情況下，NPs的保護作用減弱可能會阻礙腎功能，而腦啡肽酶抑制劑的藥理學機制可能會延緩甚至改善糖尿病腎病。正如有研究所討論的，cGMP信號轉導的缺失可能是2型糖尿病患者的腦啡肽酶活性增加和內源性鈉尿肽反應性降低的結果，這可能解釋了在這種情況下觀察到的加速腎病[19]。因此，通過沙庫巴曲抑制腦啡肽酶可能是保護腎臟免受腎小球過濾過的機制[25]。

3 小結

沙庫巴曲纈沙坦通過降低NT-proBNP改善心室重構，降低惡性心律失常發生率等方面改善心力衰竭，并同時通過減少利尿劑的使用，改善心力衰竭引起的腎功能不全等問題。盡管目前其在心力衰竭患者的使用上得到廣泛認可，但目前的試驗證據不足以解釋沙庫巴曲纈沙坦在心腎功能不全患者中的應用機制，相信隨著廣泛的應用，沙庫巴曲纈沙坦會受到越來越多領域的肯定。