糖尿病心肌病右心損傷發病機制的研究進展

黃夢潔，劉永銘，2，茍春麗

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)最初由Rubler等提出，其定義為發生于糖尿病病人，不能用高血壓性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及其他心臟病變來解釋的心肌疾病[1]。糖尿病心肌病的發生與心肌細胞的結構和功能改變、冠狀動脈微血管病變和自主神經病變等有關，這些病變首先導致心室肌肥厚、心肌纖維化、心臟微血管改變等，然后導致癥狀性心力衰竭[2-3]。有研究表明，糖尿病心肌病的心肌結構功能改變不僅局限于左心，而且還涉及右心，糖尿病可作為獨立危險因素影響右心室收縮及舒張功能，在各種心血管疾病中起著決定預后的作用[4-6]。Tadic等[7]研究發現，高血糖水平使心肌僵硬度增加，心肌順應性降低，心肌收縮和舒張功能均受影響。Gorter等[8]研究收集了91 例糖尿病病人，結果顯示高達56%的糖尿病病人存在右心室功能障礙，2型糖尿病是右心功能障礙的獨立危險因素[9]。目前針對糖尿病心肌病左心結構功能受損的研究較多，對于右心結構功能的研究較少。本研究將從病理生理改變、糖尿病對肺血管的影響及糖尿病相關合并癥等方面對糖尿病右心功能受損的發病機制進行闡述。

1 病理生理改變

1.1 “糖毒性” 目前已有大量的研究證實高血糖是糖尿病心肌病發生的始動因素[10]。一方面，高血糖能夠促進活性氧過度釋放，進而誘導心肌細胞凋亡。正常情況下，心肌細胞工作所需能量60%～70%來自脂肪酸代謝，30%～40%來自糖酵解，而糖尿病病人由于糖利用障礙，其能量幾乎全部來自非酯化脂肪酸的氧化，這會導致心肌細胞內脂質及脂質中間代謝產物沉積，還會引起線粒體和過氧化物酶體中的活性氧自由基產生增加，從而誘發炎癥，導致心肌纖維化、心肌細胞壞死和心肌功能障礙[11-12]。而當脂肪酸過度氧化時就會引起三酰甘油、游離脂肪酸在心肌細胞中積聚，并在心肌細胞出現異位脂質沉積，過多的脂質在心肌內聚集會造成心肌脂毒性，誘發心肌細胞凋亡，影響心臟灌注，進而影響心臟的舒張、收縮功能[13]；另一方面，高血糖還會對蛋白質結構產生影響。有研究表明高血糖可破壞膠原降解能力，加重纖維化程度，增加心肌僵硬度，甚至導致糖尿病心肌損害的發生[14-16]。

1.2 腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統激活 有研究證明糖尿病病人心肌結構和功能的改變與RAAS成分活性失衡有關[17]。糖尿病病人較非糖尿病病人心肌細胞內血管緊張素Ⅱ水平高3～4倍。一方面，血管緊張素Ⅱ刺激心肌成纖維細胞的增殖和膠原合成代謝的改變，引起心肌細胞間質及血管周圍纖維化，刺激心肌細胞增生和心肌細胞肥大，引起心肌舒張及收縮功能紊亂，而且血管緊張素Ⅱ和醛固酮可引起顯著的胞質氧化應激，進而導致心肌細胞損傷，如鈣超載、細胞凋亡和纖維化，使心臟僵硬度增加并損害心臟舒縮功能[18]；另一方面，肺組織中的血管因RAAS系統激活收縮活性增加，導致肺血管異常，肺動脈和肺靜脈的持續收縮，肺血管紊亂，內皮功能障礙，血管平滑肌增厚和局部血管順應性降低，長期慢性作用引起肺血管管壁厚度，肺動脈壓升高，最終導致右心室結構功能受損[19-22]。

1.3 氧化應激及炎癥反應 在不同肥胖程度、胰島素抵抗程度、胰島素依賴型及非依賴型糖尿病的實驗中，均觀察到線粒體形態受損、線粒體結構異常及線粒體氧化應激增加。Anderson等[23]研究顯示，受損的線粒體氧化應激增加，產生過氧化物或活性氮，損傷心肌細胞內的蛋白質或磷脂，從而誘發心肌細胞的纖維化及細胞凋亡，損害心肌結構和功能。Pan等[24]提出了一種新的分子機制，在從糖尿病小鼠分離的肺內皮細胞中發現線粒體產生過量活性氧，其作用導致內皮依賴性肺動脈異常松弛，加重糖尿病小鼠的肺動脈高壓，增加右心后負荷，導致心肌細胞代償性肥大，當肺動脈壓持續升高，心肌細胞失代償，右心室出現肥厚、擴張，收縮及舒張功能受損，導致右心功能衰竭。機體處于高血糖狀態可促使晚期糖基化終末產物與其受體相結合，導致炎性因子大量釋放出來，對血管產生持續性的炎癥損傷，進而增加糖尿病心肌病的發生風險。通過釋放炎性細胞因子、增加活性氧水平和降低一氧化氮的可用性而導致內皮功能紊亂，長期暴露于此條件下，心肌重塑和功能障礙就會發生。

1.4 內皮細胞及微血管功能障礙 血管內皮功能障礙是糖尿病心肌病發病機制重要環節之一。尿微量蛋白排泄率反映廣泛的微血管損害及系統性內皮功能障礙[25]，與糖尿病病人心臟結構、功能變化關系密切[26-27]，也與心血管疾病預后相關[28-29]。有研究發現，糖尿病病人右心多項指標[右心房長徑(RA-D2)、右心房面積(RAA)]與尿微量白蛋白呈正相關，獨立于血壓、性別、體質指數等因素，提示血管內皮功能障礙及糖尿病微血管病變是右心結構改變的重要原因[30]。糖尿病微血管病變可能進一步導致心肌結構及功能的變化，特別是毛細血管稀疏、基底膜增厚而通透性降低、氧向心肌細胞線粒體擴散距離增加、內皮功能障礙而一氧化氮的有效性和半衰期縮短等，這都將導致糖尿病右心結構功能受損。

2 糖尿病對肺血管的影響

糖尿病可以導致肺循環的改變，引起肺動脈高壓以及右心室超負荷肥大。Whitaker等[31]對肺動脈高壓病人的研究中發現糖尿病與肺動脈高壓的嚴重程度(肺動脈容量的降低和肺動脈彈性的增加)密切相關，同時與右心室壁增厚也密切相關，認為糖尿病和高血糖對血管僵硬度的影響會增加右心后負荷從而導致右心室壁厚度增加。一項大型臨床實驗(I-Preserve Trial)發現，肺動脈高壓和右心室超負荷引起細胞代謝紊亂以及一系列細胞因子釋放，激活右心室心肌細胞環磷酸鳥苷(cGMP)通路，導致心肌細胞凋亡和壞死，出現右心室壁肥厚、心肌收縮及舒張力下降，最終導致右心衰竭[32]?？傊?，糖尿病引起肺動脈壓升高，進而引起右心改變的機制可能是：首先，糖尿病會導致左心室舒張功能障礙，這一過程可能伴隨室壁厚度、硬度增加，使得左心室順應性減低，使左心室充盈壓升高，經壓力傳導，左房壓、肺靜脈壓、肺毛細血管壓力升高，進一步導致肺血管重塑、管壁增厚、管腔狹窄，使肺血管壓力升高，右心后負荷增加。右心室為了適應后負荷壓力的變化，心肌細胞代償性肥大，右心室壁變厚，收縮和舒張功能減退，最終將導致心力衰竭[33]；其次，糖尿病本身對肺血管有損害，使肺血管彈性降低，硬度增加，增加右心室后負荷，引起右心結構、功能的改變。

3 糖尿病左心功能受損對右心的影響

有研究表明糖尿病左心室舒張功能障礙病人的右心室功能障礙患病率高達42%，是對照組的4倍，其中有37%存在右心室收縮功能障礙，23%存在右心室舒張功能障礙[34]。一項對565例糖尿病左心功能障礙病人的研究也發現糖尿病左心功能受損病人右心室收縮和舒張功能明顯受損，而且左心功能的下降程度與右心室收縮和舒張功能下降程度成正比[35]。2型糖尿病可導致左心室向心性重構或肥厚、左心房增大、心臟舒張功能下降[36-37]。因此，糖尿病病人左、右心結構改變有著相似的病理基礎。Tadic等[7]研究表明左心室室壁厚度與右心室壁厚度、右心室游離壁厚度密切相關，作為獨立因素影響右心室結構功能。一方面，左心室游離壁向室間隔橫向收縮射血約占右心室射血分數的30%，而室間隔和左心室游離壁的作用可占60%，因此，右心室可以通過室間隔而影響右心[38]；另一方面，左心室擴張，而心包容量的限制將導致右心室舒張功能的進一步下降。

4 糖尿病合并癥對右心的影響

4.1 肥胖 近年來，研究發現超重/肥胖可致右心室肥厚、右心室容積增加[39]，也有研究發現體質指數與右心室、右心房以及肺動脈結構的多個參數呈正相關[30]，提示超重/肥胖是2型糖尿病右心改變的重要因素，其機制可能與脂肪組織提供的內分泌環境密切相關。脂肪含量的增加，尤其是內臟脂肪含量的增加，與心臟抑制細胞因子和纖維化介質的增強釋放以及胰島素抵抗的增強有關，即使在體質指數正常的受試者中也是如此。腹部脂肪沉積的程度和心肌細胞纖維化程度、胰島素敏感性降低和炎癥激活獨立相關。腹部脂肪沉積易出現胰島素抵抗，導致細胞外基質膠原蛋白的積累，降低右心室的順應性，最終可能導致右心室舒張和收縮功能下降。

4.2 高血壓 高血壓可導致右心室室壁增厚、內徑增大，導致右心功能受損，但目前仍然存在爭論。有研究發現糖尿病合并高血壓病人右心室、右心房的大多數指標(右室內徑、右房內徑、右房面積、右室流出道內徑)均高于對照組[40]。因此，高血壓可能是導致糖尿病病人右心改變的重要原因，且右室重構可能發生在左室重構之前，左右心室有相互影響、促進的關系。有研究顯示，高血壓病人的內皮細胞發生廣泛的活化及纖維化，而微血管痙攣病人心肌血管及間質纖維化以及內皮細胞活化更為明顯[41]，證實高血壓病人的微循環結構發生改變。這些改變可能導致右心細胞的結構和功能發生不可逆性的改變。

4.3 冠心病 “歐洲心臟調查”及“中國心臟調查”發現冠心病病人多數有高血糖狀態，遠高于普通人群。2型糖尿病使男性患冠心病的風險增加1倍，使女性患冠心病的風險增加2倍[42]。因此，冠心病可能是糖尿病病人右心改變的重要影響因素。一方面，冠心病引起血管管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死，而心室舒張期松弛依賴能量消耗，導致心室肌結構和功能發生改變[35]；另一方面，右心室心肌質量較左心室更小，這就意味著右心室對冠心病引起的心肌缺血的影響更為敏感。嚴重左心衰竭使心排血量下降時可伴有容量性低血壓，右冠狀動脈出現低灌注狀態，而右冠狀動脈缺血或痙攣是導致右心室收縮力下降、影響右心功能下降的重要因素之一。

5 小 結

糖尿病病人更容易出現心血管并發癥和右心功能衰竭，而右心衰竭參與構成心力衰竭共同的最后通路，右心衰竭的控制情況直接影響病人預后，這突出了開發新的治療方法的重要性。研究其發病機制并開發靶向藥物對預防和延緩疾病的發展具有重要的意義。目前可能的發病機制包括：“糖毒性”、RAAS激活、氧化應激、微血管損傷、肺血管的影響、左心功能受損對右心的影響、合并癥對右心的影響。除上述發病機制外，許多潛在的機制已經被提出和研究，如自噬、miRNA和表觀遺傳機制，仍然缺乏相應研究，需要進一步研究。因此，有必要進一步研究糖尿病心肌病右心損害的基本機制，并開發靶向治療方法。