維生素C對危重心臟手術患者心血管系統的保護機制研究

韓沃華 彭曉鵬 袁昊堯 劉文高 陳啟明 黃振輝 曹衛東

東莞市人民醫院心胸外科，廣東東莞523059

體外循環輔助下心臟手術患者容易出現全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS），在心肌缺血再灌注等因素的作用下，絕大多數危重心臟手術患者會出現不同程度的兩個或多個重要臟器功能損傷或障礙，并出現復雜的病理生理過程，導致其圍術期的病死率較高[1]。維生素C具有的生物多效性和抗氧化功能對多臟器功能具有一定的保護作用，近年來筆者尤其關注其在危重心臟手術患者心血管功能障礙中的應用。本文主要闡述有關維生素C在危重心臟手術患者心血管系統中應用的最新知識，展現維生素C在危重心臟手術患者心血管系統中的炎癥抑制及抗氧化作用，通過其在心血管障礙中的作用及影響等方面，闡述維生素C對危重心臟手術患者心血管系統的保護作用。

1 維生素C的生物多效性及對氧化應激和炎癥的影響

維生素C是一種重要的微量營養素，參與眾多生物化學反應過程。血漿中存在兩種形式的維生素C，為抗壞血酸及其氧化產物形成的脫氫抗壞血酸鹽。維生素C作為電子供體，在人體內具有多種功能，超過60種酶需要維生素C。其中，去甲腎上腺素、膠原蛋白和肉堿的合成反應均依賴維生素C的參與。有維生素C依賴的單加氧酶參與肽酰胺化和酪氨酸代謝，發揮著將膽固醇代謝為膽汁酸和類固醇的關鍵作用，維生素C可支持細胞色素P450驅動羥基化或芳香化藥物及致癌物[2]，并促進小腸對鐵的吸收。維生素C可增強從體細胞到誘導多能干細胞的細胞分化。基于其氧化還原電位和強大的抗氧化能力，維生素C被稱為對抗自由基影響最重要的抗氧化劑[3]。維生素C通過促進抗壞血酸的形成來清除自由基，從而防止對大分子如脂類或DNA的損傷[4]。兩個抗壞血酸基的歧化產生一分子抗壞血酸和一分子DHA，維生素C可抑制細胞內黏附分子的表達，從而抑制免疫細胞攝入微循環[5]。細胞內維生素C濃度的增加抑制了2A蛋白磷酸酶，從而保護內皮屏障，使患者免受感染性休克。由于維生素C在8種酶促過程中發揮多效作用，不僅能減輕其氧化應激，而且可恢復血管對血管收縮劑的反應[6-7]，改善微循環血液流動，保護內皮屏障及增強細菌防御[8-9]，防止細胞凋亡。

2 危重心臟手術患者術后器官功能障礙的發病機制及應用

氧化應激可在活性氧生成超過抗氧化防御系統時或在抗氧化劑活性降低時發生。在許多急性疾病的不同階段，活性氧的生成是由多種因素引起的，例如缺血再灌注損傷、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的激活、氧化酶以及線粒體代謝的嚴重改變。活性氧在機體中發揮著重要作用，可調節不同的代謝過程和信號通路。危重病患者，如嚴重外傷、復雜手術、缺血再灌注損傷、休克和敗血癥患者，其活性氧的產生會增加并且超過機體天然抗氧化能力，導致大分子結構的破壞。蛋白質、核酸、脂類和碳水化合物等大分子的結構損傷會損害其基本生物學功能，進一步導致細胞結構和器官的嚴重損傷[10-12]。炎癥系統的普遍激活和氧化應激可導致白細胞外滲、血管內白細胞停滯、脂質過氧化、細胞凋亡、血管擴張和毛細血管液體組織滲漏，對患者預后產生負面影響[13]。接受心臟手術的患者經歷的復雜SIRS，是由于手術創傷應激以及手術過程中異物表面接觸引起的，體外循環期間管道與血液的接觸、體外循環本身對血液的破壞、缺血再灌注損傷、內毒素血癥[14]和輸血，每一個刺激都會觸發細胞和體液炎癥反應系統，其機制包括激活白細胞、血小板和內皮細胞。體液反應主要是活化補體和凝血系統以及炎癥介質和反應性物質的釋放[15-17]。

多器官衰竭和感染常為危重心臟手術術后的嚴重并發癥，15%的心臟外科患者會出現急性和持續性多器官功能障礙，其決定了患者的發病率和病死率。因延長了患者在普通病房或重癥監護室的住院時間，其心臟手術術后的護理相關費用較高，且生活質量較差[18]。膿毒癥、創傷、燒傷和外科手術是SIRS的原因，可導致患者產生微血管功能障礙、頑固性血管擴張、內皮屏障功能障礙、水腫和彌散性血管內凝血等癥狀[19]。有研究表明，危重病術后患者體內的維生素C濃度明顯降低[20]，這一現象在心臟手術后多器官衰竭患者中更為顯著。Zabet等[20]研究證明，接受維生素C治療的28例膿毒癥患者升壓藥的平均需求顯著降低、血管升壓治療持續時間縮短、病死率降低。事實上，維生素C同樣應用于治療嚴重燒傷的患者[21-23]。

3 危重心臟手術患者術后的心血管功能障礙

手術創傷、心肌缺血再灌注、炎癥介質的排泄、術中心臟停搏停止、冠狀動脈血流減少和微血管閉塞均可導致心肌收縮性下降、心室順應性降低以及由此產生的心血管功能障礙。血管舒張和全身血管阻力降低導致全身性低血壓，其通常需要依靠血管升壓治療來支持心臟手術患者圍術期的有效循環。雖然通過靜脈泵入血管的升壓治療可維持適當的血壓，但其使用與增加的氧化應激、內皮功能障礙和心肌纖維化作用相關。心臟手術患者術后的心肌功能障礙和心血管功能不全會導致氧氣輸送和代謝需求不匹配，從而導致組織缺氧。多達70%的心臟手術患者會出現舒張功能障礙[24-25]。低心排血量綜合征（low cardiac output syndrome，LCOS）的臨床特征是低血壓和組織灌注不足，心臟手術后其發生率為5%～15%。急性腎損傷以及神經系統和肺部并發癥是低心排血量綜合征最常見的后果，其病死率＞20%[26]。心臟手術患者術后心律失常較常見，對臨床結果的影響取決于患者心律失常的種類、持續時間、心室反應率和心功能。心律失常可能是由缺血再灌注和炎癥引起的，細胞膜中的過氧化脂質以及阻礙鈣吸收的肌漿網受損導致鈣離子流入，引起細胞內鈣濃度增加[27]。

4 維生素C在心血管系統中的保護作用機制及影響

維生素C具有清除自由基的能力，還可促進胚胎和多能細胞的分化干細胞轉化為心肌細胞。維生素C具有心臟保護特性，這些特性在大鼠模型中得到證實，其中維生素C起到了減少氧化損傷、改善心肌頓抑以及抑制左心室增大的作用。維生素C通過抑制內皮細胞誘導型一氧化氮合成酶和神經元一氧化氮合成酶的表達，從而降低血漿中的一氧化氮水平，其負責鳥苷酸環化酶的激活，最終抵消血管收縮劑的影響。維生素C還能防止血管收縮受損并恢復縫隙連接蛋白的縫隙連接以及蛋白激酶A-連接蛋白去磷酸化所需的激活。在因心臟代謝引起的內皮功能障礙患者中，如高血壓、動脈粥樣硬化和糖尿病患者，維生素C可促進內皮依賴性血管舒張[28]。總的來說，維生素C可改善微灌注，收緊內皮通透性屏障。

動物研究的結果表明，維生素C處理后可顯著降低I/R誘導損傷、減少細胞凋亡。可能的機制是維生素C通過激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-Akt信號通路，可減輕Ca2+過載、活性氧爆發、抑制線粒體通透性過渡孔的開放、防止線粒體膜電位去極化來維持線粒體功能的完整性。同時，維生素C治療后增加了Akt和糖原合成酶激酶的磷酸化，其可介導心臟保護作用[29]。在糖尿病[30]和擠壓傷[31]的大鼠模型中，維生素C減少了糖尿病大鼠和缺血再灌注損傷期間的氧化損傷，降低了心肌損傷程度。

研究表明，服用維生素C可以減少體外循環心臟手術后的氧化應激和心肌損傷，更好的保護心肌[32]。但也有研究表明，使用維生素C雖然提高了大鼠心肌中維生素C的含量，但是在心肌未受損傷和高血壓大鼠心臟中并未顯示出其對心臟缺血后損傷的保護作用，研究者認為可能與采用口服方式以及維生素C的劑量不足有關[33]。

體外循環相關的心肌缺血再灌注損傷以及心肌能量供需失衡導致的過氧化損傷，會進一步導致心肌抑頓現象[34]。缺血再灌注損傷可能在體外循環結束、冠狀動脈血流恢復后引起心肌損傷[35]。氧化應激是缺血再灌注損傷發病機制最重要的假說之一，通常與活性氧的形成增加有關，通過修飾磷脂和蛋白質，導致脂質過氧化和巰基氧化[36]。研究表明，所有接受體外循環下心臟直視手術的患者，總抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAC）在術中均有所降低，而在發生LCOS的患者中其下降更為明顯，提示患者存在氧化應激[37]。心肌缺血再灌注損傷是由于氧自由基的產生增加及缺血引起心肌細胞對氧自由基的防御機制改變，從而導致心律失常和腎上腺素能通路失活，同時引起心肌收縮功能障礙，影響到心肌的收縮力，最終出現心室功能障礙和LCOS[38]。

在體外循環輔助的心臟手術患者中，維生素C水平隨著活性氧的產生而降低，甚至手術后數天內均處于低水平狀態，這表明手術環境中胰島素抵抗誘導的氧化應激對維生素C的需求更大。維生素C治療還能改善心室功能、減少升壓藥和體液需求并增加心臟指數。雖然心臟手術術后房顫在近些年受到越來越多的關注，并有研究證實維生素C能顯著降低術后發生的心律失常，主要是房顫。但據筆者所知，無大型多中心研究評估維生素C對其他重要結果的影響，如心肌功能、升壓藥和液體需求等。

5 結論

危重心臟手術患者因術前潛在的心肌損傷及體外循環損傷等多種綜合因素導致術后心血管功能障礙，尤其是SIRS，突出表現為心肌再灌注損傷的嚴重低心排血量綜合征及其他臟器功能損傷，常見腎功能不全、肺部損傷及神經系統并發癥等。本文大量文獻資料表明維生素C應用于危重心臟手術患者，對患者的心血管系統有明顯益處，維生素C在炎癥和氧化應激期間對心血管系統功能起到保護作用。