圍生期心肌病新進展

翟姍姍，吳依娜，梁杰佳，侯佳彤，趙玉月，段 軍

（中日友好醫院 外科重癥醫學科，北京 100029）

妊娠期及圍生期孕婦常見有體重增加、水腫、氣短、乏力等的妊娠期不適[1～4]，有4%的孕婦出現心血管并發癥[5]，包括妊娠期高血壓、子癇、HELLP綜合征（hemolysis，elevated liver enzymes and low platelet count syndrome）、圍生期心肌病（peripartum cardiomyopathy，PPCM）[6]，妊娠同時可暴露隱匿的遺傳性心肌病如擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）[7，8]或爆發潛伏的病毒性心肌炎。妊娠期不適與PPCM 臨床表現重疊，較難區別，因此了解正常妊娠期生理變化以及PPCM 的病理生理顯得尤為重要。本文還對PPCM 診斷、治療、預后的最新進展進行了綜述。

1 PPCM 定義及發病率

2010年歐洲心臟病學會（ESC）提出PPCM 是在妊娠末期或分娩后前幾個月發生的以左室收縮功能障礙、心力衰竭為主的一種特發的非遺傳性心肌病[9]，左室并不都擴大但是射血分數均＜45%，是一種排他性診斷。PPCM 發病率因地域、種族而呈現較大差異，非洲、海地為PPCM 熱點發病區域，在美國盡管發病率隨著PPCM 認識的加深在逐年上升但與非洲區域仍有較大差異，進一步研究發現，在同一地域美國，種族（非洲裔、亞裔、白人、西班牙裔）與發病率仍呈明顯相關性，隨后也發現美國非洲裔孕婦PPCM的發病率為其他種族孕婦的15 倍[10]，20%～50%患者需心臟移植或死于心力衰竭。我國PPCM 的發生率為0．023%，占妊娠期各種心臟病的4.25%，且較常見于我國的農村和偏遠地區，病死率較高，占孕產婦總病死率的15%～60%[11]。PPCM 發病率逐年上升，但其漏診、延遲診斷較多，所以極需了解PPCM 病理生理機制。

2 病理、生理

2.1 正常妊娠生理

2.1.1 妊娠期心血管生理變化

全身血容量增加40%，主要為心搏量以及心率的增加，心臟后負荷下降引起心搏量增加[8]。血管擴張或血管阻力下降，妊娠期黃體分泌的松弛肽與主要分布在血管和心臟的G 蛋白耦聯受體-7 結合，激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）以及磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）通路，增加一氧化氮、內皮素（endothelin，ET）的釋放，從而引起全身和腎臟血管擴張，松弛肽還可以增加基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）的活性，使得血管順應性增加，另外胎盤新生血管可進一步降低全身血管阻力并引起血壓下降[8]，為了維持血壓、保持水鈉平衡，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）激活[1]。以上心血管系統的變化會導致孕婦左室心肌質量增加10%～20%，主要是雌激素、孕酮以及妊娠早期鈣離子的增加激活了鈣調磷酸酶，使活化T 細胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）去磷酸化，轉移NFAT 至心肌細胞細胞核中，激活致肥厚基因的表達，從而引起左室肥厚[8]。分娩期孕婦緊張、疼痛，兒茶酚胺分泌增多、心率增快，同時子宮強力收縮除自身輸血外，還增加了回心血量，增加了前負荷，使得心排量進一步升高達到頂點[1]。

2.1.2 妊娠期的氧化與抗氧化平衡

體內增加的活性氧可以使免疫力下降的孕婦防御能力上升，避免妊娠期及圍產期的感染，正常孕婦抗氧化機制亦相應增強，如超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2，SOD2） 的增加，主要由信號轉導子與轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、過氧化物酶體增殖活化受體γ 共激活因子-1α（peroxisome proliferators-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）上調。氧化大于抗氧化將會導致PPCM[12]。

2.1.3 妊娠期的其他系統

凝血系統：凝血因子Ⅶ、Ⅷ、X、纖維蛋白原、血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）的增加使得孕婦呈高凝狀態，形成血栓的風險增加4～10 倍；代謝：為了給胎兒提供更多的糖類，孕婦更傾向于利用脂肪酸供能，從而導致其產生一定程度的胰島素抵抗。

2.1.4 妊娠期的藥物代謝動力學

妊娠期生理變化均會不同程度影響藥物代謝動力學，藥物的總血漿濃度因其吸收率的降低和腎清除的增加而降低，但游離型藥物的濃度因血液中蛋白質濃度的減少而增加，而且肝臟的代謝可以增加或減少，所以妊娠期用藥的種類及劑量需謹慎[8]。

2.2 PPCM 病理生理

2.2.1 第一次打擊

起主要作用的是血清可溶性血管內皮生成因子受體1（soluble fms-like tyrosine kinase 1，sFlt-1）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。sFlt-1 是先兆子癇患者妊娠中晚期胎盤分泌的一種抗血管形成因子，在先兆子癇患者體內sFlt-1 明顯增高，VEGF 是一種促血管生成因子，兩者相互拮抗。有研究發現部分先兆子癇的患者最終發展為PPCM，而且Ppargc1a-/-的PPCM 小鼠體內sFlt-1 水平增高伴VEGF 水平下降，推斷妊娠中晚期機體因sFlt-1 的異常升高以及VEGF 的不足使得全身抗血管形成大于血管形成，血管系統遭到第一次打擊，使其易發展為PPCM[12]。

2.2.2 第二次打擊

起主要作用的是過氧化、催乳素和炎癥等。過氧化，在妊娠晚期及圍生期抗氧化因子如STAT3、過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子-1α（the peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）、蛋白激酶B（protein kinase B，Akt/PKB）等失調會增加氧化應激反應通過激活組織蛋白酶D 誘導生成過多的16kDa 催乳素（催乳素在組織蛋白酶或基質金屬蛋白酶的作用下分解出的衍生物）。16kDa 催乳素激活半胱氨酸蛋白酶3、核因子-κB 從而誘發內皮細胞凋亡，同時核因子-κB 上調microRNA-146a（miR-146a）的表達，miR-146a 介導大部分16kDa催乳素對血管的損傷，比如將內皮細胞固定在G0-G1、G2-M 期抑制其生成，并抑制MAPK、VEGF 等使促血管生成因子減少。除了抑制內皮細胞生成外，16kDa 催乳素可通過下調Ras-Tiiam1-Rac1-Pak 通路從而阻止內皮細胞的遷移，并減弱內皮細胞一氧化氮合成功能抑制血管舒張，最后還可以聚集炎癥細胞至內皮細胞，最近研究發現16kDa 催乳素可通過異常內皮細胞向循環中釋放富含miR-146a 的外泌體，到達心臟后一方面下調絡氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase）Erbb-4 受體來影響心肌的代謝，另一方面通過神經調節蛋白1（neuregulin-1，NRG-1）通路阻斷內皮與心臟的正常通信，從而使心肌受損。循環中的纖溶酶原激活劑抑制物-1 （plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）可能通過uPAR/NF-jB/miR-146a 途徑增加16 kDa-PRL 誘導的血管損傷，但實驗數據表明，心臟PAI-1 的表達似乎可以保護PPCM 心臟免于纖維化，測量PAI-1 和miR-146a 以及uPAR / NF-jB 活性測定可特異性診斷PPCM[13]。一項非洲PPCM 的研究[14]發現，炎癥因子sFas/Apo1、C 反應蛋白（CRP）、干擾素γ（IFNγ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）與高催乳素、過氧化都是PPCM 預后差的因素。此外，Ricke-Hoch 等人[15]發現PPCM患者產后干擾素γ 激活的Akt 通路以及催乳素的增加會降低患者的抗氧化能力，這不僅僅引發PPCM，而且還加重了心臟的炎癥和嚴重程度。綜上，炎癥、過度的氧化應激誘發16kDa 催乳素的生成從多方面全面抑制血管形成，對血管系統造成二次打擊。

“二次打擊”假說認為，PPCM 最初內皮病變引起了脈管系統損害，從而導致全身血流異常受損，心臟無法代償，故以心臟的“功能”不全為主要表現，及時解除血管形成與抗血管形成失衡可以阻止該病的發生及發展，正如目前動物實驗及部分小型臨床研究中應用抑制催乳素釋放的溴隱亭可以明顯改善左室功能[16～18]。

3 PPCM 診斷

PPCM 的主要臨床表現為由于左心室收縮功能障礙引起的心衰。最常見癥狀有呼吸困難、頭暈、胸痛、咳嗽、頸靜脈擴張、疲勞和周圍水腫，缺乏特異性，是一種排他性診斷，所以輔助檢查尤為重要。

3.1 生物標志物

NT-proBNP 是一種非特異性的標志物，在妊娠合并心衰以及其他并發癥中都會升高，PPCM 也會明顯升高，與正常孕婦妊娠期不適可加以區分。16kDa 催乳素、MiR-146a可在PPCM 中特異升高，在正常及擴張型心肌病孕婦體內不會升高。sFlt1、不對稱二甲基精氨酸（ADMA）、組織蛋白酶D 活性等在先兆子癇患者妊娠晚期升高在分娩后迅速下降，但PPCM 患者分娩后其值仍升高，可與先兆子癇相鑒別。異常升高的NT-proBNP、oxLDL、催乳素、干擾素γ與PPCM 不良預后相關。與上述標志物相反，肌酸激酶、C反應蛋白（CRP）、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）在正常孕婦分娩后會升高，而在大部分PPCM 未見升高。盡管16kDa 催乳素、MiR-146a、sFlt1、不對稱二甲基精氨酸（ADMA）、組織蛋白酶D 活性、干擾素γ 特異性較高，但其測量技術復雜，臨床應用較少，還需更多的研究探討其PPCM 診斷準確率。

3.2 影像學檢查

超聲心動圖對于PPCM 的診斷最為重要，對每一位懷疑PPCM 的患者都應該行該檢查。心電圖異常最為常見（左室肥大、ST-T 異常、 左室傳導阻滯、PR 和QRS 間期延長）[19]，缺乏特異性且大部分孕婦無妊娠前心電圖對比，其診斷價值減弱，仍建議疑似PPCM 的孕婦行心電圖檢查，及時排除急性心肌梗死、肺栓塞等。胸片有助于了解急性心衰肺水腫程度，可以部分評估病情及治療效果。心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）除了可以評估左室功能外，還能夠全面評估心室結構、右室功能，所以目前該檢查多用于癥狀嚴重的PPCM，近期研究發現一部分PPCM 患者存在心肌瘢痕，類似于左室致密化不全的異常粗大的肌小梁是一部分PPCM 的CMR 表現，但也有研究表明類似異常粗大肌小梁在正常孕婦也可觀察到，并無特異性，CMR 在PPCM 中的應用還需更多的研究。

4 PPCM 治療

4.1 心衰藥物治療

4.1.1 改善心室重構藥物

β 受體阻滯劑有致胎兒心動過緩及生長受限的不良反應，因此孕期時應謹慎，可在妊娠期小劑量使用，有研究表明早期從極小劑量開始應用β 受體阻滯劑可以改善PPCM 預后，即使在射血分數極低的情況下仍有益。拉貝洛爾可同時拮抗β、α 受體，有促胎兒肺成熟作用，可在妊娠期安全應用。產后建議首選美托洛爾，另外部分PPCM因低血壓、心衰加重等因素無法達到β 受體阻滯劑最大劑量，但其心率仍＞75 次/min，可以考慮應用依伐布雷定。

ACEI、ARB 藥物致畸作用通常發生在妊娠晚期2～3個月，個別研究表明早期應用同樣可致畸，所以妊娠期禁用，產后治療方法與常規心衰治療方法一致，靶劑量通常為抗高血壓治療靶劑量的一半。2019年國內一項研究顯示，PPCM 患者出院時啟動ACEI 或ARB 可以提高左心室功能恢復率[20]。

醛固酮拮抗劑如螺內酯、依普利酮因其致畸性所以妊娠期同樣禁用。建議產后左室射血分數＜40%的PPCM 患者應用，首選依普利酮，因其性激素相關副作用較少。

4.1.2 強心、利尿、擴血管

盡管洋地黃類正性肌力藥物可以在孕期安全使用，但因妊娠期藥物代謝動力學變化復雜，所以需嚴密監測血漿中洋地黃的濃度，預防洋地黃中毒。其他正性肌力藥物在PPCM 中的應用相關研究較少，建議僅在嚴重低血壓、心源性休克時應用，一旦血流動力學恢復，需盡快減停。

噻嗪類、襻利尿劑可在妊娠期應用，但是需要注意的是襻利尿劑必須盡可能給予最小劑量，因為襻利尿劑可以減少胎盤的血流量從而影響胎兒的發育。另外應用利尿劑時要防止醫源性脫水引起的子宮低灌注和堿中毒，加用乙酰唑胺可以預防堿中毒。

擴張小動脈的α 受體阻滯劑肼苯噠嗪和小靜脈擴張劑硝酸異山梨酯可用于PPCM 患者，降低心臟前后負荷，另外氨氯地平也可用于降低孕期血管阻力，直接擴張小動脈的硝普鈉因其代謝產物對胎兒有害而禁用。

4.1.3 抗凝

妊娠期凝血因子VII、VIII、X、纖維蛋白原、血管性血友病因子的增加使得孕婦呈高凝狀態，形成血栓的風險增加4～10 倍，尤其易發生左心血栓，左室射血分數＜35%的PPCM 患者應考慮應用抗凝治療。

HFA/ESC 專家建議PPCM 的患者在癥狀控制后最好接受12 個月以上心衰標準化藥物的后續治療，尤其是左室射血分數持續較低未見恢復的患者，其甚至需要終生心衰藥物治療。另外左室功能“全部恢復”也是一個相對的概念，并不穩定，易受影響，所以建議在左室功能“全部恢復”之后，PPCM 患者繼續聯用β 受體阻滯劑、ACEI/ARB、醛固酮拮抗劑至少6 個月，而且不能驟然停藥，需逐步減停，6～12 個月停醛固酮拮抗劑，12 個月以后再停ACEI/ARB，18 個月后再停β 受體阻滯劑，雖停止了藥物治療，但仍需繼續超聲心動圖隨訪。

4.2 新型特效藥物

4.2.1 泌乳素抑制劑溴隱亭

溴隱亭是多巴胺受體D2 的激動劑，能抑制垂體及組織中泌乳素的釋放，阻斷氧化應激-組織蛋白酶D-16kDa泌乳素的級聯反應。溴隱亭可以阻止STAT3 基因缺陷PPCM 病程進展，可逆轉心肌損害，包括氧自由基的減少、心肌毛細血管密度的增加、纖維化程度的減輕。非洲的一項隊列研究與德國的一項注冊研究同時發現無論是在癥狀明顯的心衰發作還是無明顯癥狀的慢性心功能不全PPCM 患者中，在傳統治療方法基礎上加用小劑量溴隱亭（2～5mg/d）后，PPCM 左心室收縮功能和左室射血分數均有顯著改善。但近期歐洲藥品管理局（EMA）發布，溴隱亭因低血壓、血栓等風險建議限制其在抑制泌乳的應用，其安全性引起大家的注意，就目前應用溴隱亭PPCM 的隊列研究、注冊研究，均未發現不良反應的報道，但目前仍缺乏大規模臨床藥物試驗。2017年，一項多中心研究納入63 例射血分數＜35%的PPCM 患者，在標準心衰治療的基礎上分別給予溴隱亭1 周療程組（2.5mg qd/7d）與8 周療程組（5mg qd/2 周+2.5mg qd/6 周），2 組患者左室收縮功能恢復率以及存活率均高于常規治療組，同時發現1 周與8 周療程療效無差別，證明1 周療程已可以提供療效，提示在心功能嚴重受損的PPCM 患者中，在標準心衰治療基礎上加用溴隱亭（2.5mg qd/7d）可以改善患者預后[21]。國內亦有溴隱亭治療PPCM 的成功個案報道（采取8 周療程）[22]。

4.2.2 TNF-α 抑制劑己酮可可堿

研究表明，對于CRP、TNF-α 升高的PPCM 在傳統治療的基礎上加用己酮可可堿，可以明顯改善PPCM 的預后，己酮可可堿有免疫抑制作用，可抑制TNF-α 的產生，這一研究提示拮抗TNF-α 在PPCM 中的治療作用，將來需要更多研究來探討。

4.3 PPCM 器械支持治療

4.3.1 可穿戴式除顫器

穿戴式除顫器會優于植入型心律轉復除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD），建議應用可穿戴式除顫器3～6 個月作為決定最終治療的橋接期，在這3～6 個月嚴密隨訪，仔細評估左室功能有無改善，6 個月隨訪期結束后，植入型ICD 以及心臟再同步治療的選擇需依據目前指南評估。最近一項小型的觀察性研究在左室心功能嚴重受損或室性心律失常的PPCM 中證實了可穿戴式除顫器的臨床應用價值[23]。

4.3.2 難治性心衰輔助裝置

對于難治性心衰的PPCM，可以應用主動脈內球囊反搏術（intra aortic balloon counter pulsation，IABP）、左 心 室輔助裝置（left ventricular assist device，LVAD），有持續性肺水腫和低氧血癥或IABP 無效的PPCM 心衰患者，短期的搏動性導管泵[24]、體外膜氧合[25]（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）治療是有效的，可以作為LVAD 前的一個過渡。

4.4 PPCM 再妊娠

PPCM 患者再次妊娠時，在圍產期及產后心功能很容易再次惡化，尤其是第1 次心功能就未能完全恢復的PPCM 患者，其預后更差，所以建議PPCM 患者首次產后實施避孕措施。建議首選子宮內避孕器，因為避孕藥與心衰藥物之間存在相互作用。PPCM 患者首次產后心功能完全恢復的患者可較好耐受二次妊娠。