肥胖誘發哮喘發病的作用機制研究進展

徐洋海 劉 甡 劉雪鳳

佳木斯大學附屬第一醫院呼吸內科，黑龍江佳木斯 154000

支氣管哮喘（下文稱“哮喘”）是臨床上常見氣道慢性炎癥性疾病，以可逆性的氣流受限為主要特征，有明顯異質性。肥胖癥（后文稱肥胖）是指體內儲存堆積的脂肪超過理想體重的20%以上，即體重指數（BMI）≥28 kg/m2。近幾年，肥胖合并哮喘的患者越來越多，其哮喘癥狀控制情況更差；且BMI越高者哮喘發病率也高，癥狀控制越難，這是否說明肥胖和哮喘發病存在內在關聯呢？本文就肥胖誘發哮喘發病的作用機制進行綜述。

某研究表明，機體物質及能量代謝失衡會誘發氣道疾病如哮喘、慢性支氣管炎的發生及發展[1]。某項流行病學研究也發現，哮喘合并肥胖患者住院率較無肥胖患者更高，接受常規哮喘治療效果更差。美國每年有約25萬新發哮喘患者與肥胖相關，就是一個很好地佐證。一項Meta分析顯示，隨著體重增加哮喘的控制率更低，且哮喘合并肥胖患者哮喘發作風險約是普通哮喘患者的2倍[2]。Shore等[3]研究證實，體重增加25 kg會使哮喘的患病風險增加約4倍。因此，有理由相信，肥胖會促進哮喘的發生和發展。現筆者就肥胖可能誘發哮喘發病的原因進行敘述。

1 肥胖患者氣道環境對哮喘發病的影響

肥胖患者胸腹腔脂肪堆積過多，引起胸腹內壓升高，胸腹壁外擴受限， 補呼氣量、功能殘氣量減少，導致呼吸更費力，這是肥胖患者哮喘發病的解剖基礎[4]。Biring等[5]的研究也支持這一點，肥胖患者胸壁脂肪大量堆積和肺血容量增加，引起氣道反應性增加，氣道阻力增加，增加了哮喘的發生風險。某項研究發現，超重、輕度肥胖和重度肥胖患者功能殘氣量較正常分別降低10%、22%和33%[6]。另有研究證實，肥胖小鼠血液中IL-17A的變化可能與其高氣道反應性相關，試驗中以高脂肪飲食誘導形成肥胖小鼠模型中，肥胖小鼠肺組織TH17和IL-17A+γδT細胞較正常體重小鼠明顯升高，且氣道呈現高氣道反應性表現[7]，說明肥胖促進了氣道高反應性的產生，增加了哮喘潛在發病風險。

2 肥胖介導低度全身性炎癥反應對哮喘發病的影響

肥胖是一種輕度慢性系統性非感染性炎癥， 以循環中促炎因子的輕度升高為主要特點[8]。成人肥胖并哮喘患者的哮喘急性發作不僅與Th2介導的過敏反應相關，還可能與肥胖介導低度全身性炎癥反應相關，其特征是血清IgE水平較低，痰中嗜酸性粒細胞數量較少[9]。Jesus等[10]的一項研究涵蓋925例不同嚴重程度哮喘患者的病情分析結果顯示，肥胖患者的哮喘癥狀較體重正常的哮喘患者更重，治療效果更差，無菌性炎癥水平更高，殘存肺功能更少。且肥胖患者脂肪組織含量增加會誘發機體肥大細胞、M1巨噬細胞和CD8+T淋巴細胞的遷移，血IL-1β、IL -6、IFN-γ和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、整合素 （CD11b、CD11c）等含量增加，誘發具有抗炎作用的M2型巨噬細胞向具有促炎作用的M1型巨噬細胞轉化，導致低水平的全身性炎癥反應，引起哮喘的發病[11]。此外，上述細胞因子還可激活核因子κB通路，誘導IL-6、TNF-α等促炎因子過度表達[12]，加速哮喘的發生發展。Zhang等[13]研究證實，瘦素、CCL17、IL-4和IL-13介導了肥胖誘發哮喘發作的過程。由此說明肥胖介導的低度全身性炎癥反應促進了哮喘的發病。

3 肥胖患者脂肪組織因子對哮喘發病的影響

脂肪細胞作為人體內常見的能量儲存組織，具有內分泌作用，可分泌多種細胞因子和脂肪因子，對機體器官功能活動產生了重要的影響。特別是其分泌的脂聯素、瘦素和抵抗素，對呼吸系統功能的影響尤為明顯[14]。

脂聯素是由脂肪細胞分泌的多肽激素，會阻斷核因子κB通路或者抑制TNF-α、IL-6等的分泌，誘導IL-10和IL-1受體拮抗劑等抗炎因子的活化，增強機體免疫力，發揮抗炎的作用[15]，抑制哮喘的發生及發展[16]。研究發現，脂聯素致敏小鼠的趨化因子介導了氣道高反應性和中性粒細胞性炎癥，證明脂聯素具有抗炎作用[17]。Abdul等[18]的研究結顯示，合并肥胖的哮喘患兒血清脂聯素水平低于正常水平；且脂聯素水平越低者，哮喘發病更頻繁，治療效果更差，同時脂聯素水平隨著減重程度不同而呈現不同程度上升。因此，低脂聯素水平是哮喘控制的不利因素。

瘦素是成纖維細胞化及肺表面活性物質合成的脂肪性細胞因子樣蛋白多肽，其受體主要表達于肺泡上皮細胞、氣道平滑肌細胞、支氣管上皮細胞等組織。他不僅影響了肺的發育，也參與肺內炎癥和免疫調控過程[19]。研究發現，在構建的過敏性小鼠模型中，血清瘦素濃度增加，血清IgE水平升高，增加Th1型細胞因子IFN-γ所介導的氣道高反應，促進哮喘的發生發展[20]。Li等[21]臨床研究表明，成人肥胖并哮喘患者較非肥胖哮喘患者組血清瘦素水平更高， 且哮喘癥狀更重。同期另一項研究也發現，超重哮喘患者血清瘦素水平較單純超重者高[22]。因此，肥胖患者瘦素水平升高會可能增加哮喘急性發作的風險。

抵抗素是脂肪組織分泌的一種促炎激素，能激活核因子κB通路，促進TNF-α、IL-6、IL-1等的產生，促進氣道炎癥反應的發生；同時這些促炎因子會向中樞產生反饋，促進抵抗素的產生， 兩者相互作用誘發慢性氣道炎癥[23]。Rojas-Dotor等[24]研究顯示肥胖者體內抵抗素水平高于正常體重的成人。Al等[25]研究也證實哮喘患者血漿抵抗素水平高于健康對照組， 且抵抗素水平與哮喘危重程度呈正相關， 抵抗素水平與FEV1%和FEV1/FVC呈負相關，抵抗素高者肺功能更差。因此，抵抗素含量的上升會促進哮喘發病。

4 肥胖患者機體低一氧化氮（NO）濃度對哮喘發病的影響

眾所周知，NO具有擴張氣道的作用。而肥胖患者體內NO濃度是降低的，因此其哮喘發病風險升高。一般認為NO水平降低的一個原因可能是由體內增加的不對稱二甲基精氨酸的競爭所致，而肥胖患者體內不對稱二甲基精氨酸的含量高于正常體重患者，因此肥胖患者哮喘發病風險更高[26]。某項國際研究發現,肥胖型哮喘患者呼出氣冷凝物中8-異前列烷增加，組織中NO含量降低，氣道呈現高反應性，哮喘發作風險增大。盡管如此，目前仍缺乏直接證據證實組織低NO濃度與哮喘的發病相關。

5 肥胖患者維生素D缺乏對哮喘發病的影響

維生素D缺乏會導致免疫功能受損，增加急性呼吸道感染（ARI）的患病率和發病率升高，導致哮喘的發生。國外的一項研究證實,肥胖的發生與循環中低維生素D濃度有關[27]。Martineau等[28]的研究得出相似結論,高維生素D水平可減少ARI引起的由Th1和Th2驅動的氣道炎癥，增加支氣管平滑肌細胞對糖皮質激素的生物利用率，促進哮喘的發病。同時Zhang等[29]研究顯示,肥胖（+）哮喘（+）組、肥胖（+）哮喘（-）組和哮喘（+）肥胖（-）組小鼠的血液維生素D水平均較對照組[（肥胖（-）哮喘（-）組）]小鼠低， 且肥胖（+）哮喘（+）組維生素D水平是四組中最低的。目前認為產前規律補充維生素D的孕婦，其子代兒童在3歲內哮喘發病的風險較未補充者低，罹患肥胖癥的風險也低[30]。因此維持體內高維生素D水平對于哮喘控制是有益的。

6 肥胖患者減重對哮喘發病的影響

對于肥胖合并哮喘患者，減重是有益的。在一項為期3個月的研究中，體重減輕5%～10%的肥胖型哮喘患者，肺活量、乙酰甲膽堿反應性、哮喘控制和預后生活質量等均較未減重者顯著改善[28]。荷蘭的一項研究[31]及Camargo等[32]臨床試驗表明，丙酸氟替卡松的治療效果隨著體重指數的增加而呈下降趨勢；且高脂肪飲食會引起痰中中性粒細胞增多和Toll樣受體4的表達，降低機體對支氣管擴張劑的反應性，影響哮喘的控制效果。減重方法雖多種多樣，但對于肥胖并哮喘患者是否應該進行減重手術目前仍無公論。

7 肥胖患者腸道菌群失調對哮喘發病的影響

腸道菌群是機體的重要生物屏障，有調節機體免疫的作用。肥胖患者腸道菌群失調， 細菌多樣性降低，機體免疫力下降，ARI發病率增加，哮喘發病風險隨之增高。研究表明， 肥胖并哮喘患者攝入高脂食物后，腸道吸收脂多糖增加，激活核因子κB通路，誘發氣道高反應性和哮喘加重[33]。Trompette等[34]的研究顯示,低纖維飲食會影響腸道和肺微生物群的種類，減少循環中短鏈脂肪酸水平，通過調控調節性T細胞的分化和對肺部的免疫環境影響，促進過敏性炎癥的發生，從而增加哮喘的發病風險。因此，改善腸道菌群情況對肥胖患者哮喘的控制是有益的。

8 肥胖患者遺傳因素對哮喘發病的影響

肥胖與哮喘均存在遺傳易感性。Muc等[22]研究發現，PRKCA、LEP和ADRB3基因與哮喘和BMI相關，該基因的突變會引起BMI的上升及哮喘發病率的升高。同時Ahangari等[35]研究顯示,高脂飲食會誘導CH13L1基因表達，其產物與肥胖和哮喘的發病相關。但目前仍未發現肥胖患者哮喘發病的直接致病基因，該方面機制有待進一步闡明。

哮喘是一種多因素導致的疾病。肥胖通過多種途徑誘發哮喘的急性發作，是哮喘發生、發展的一個重要危險因素。肥胖不僅會增加哮喘的患病風險，還會增加哮喘控制的困難程度。因此，減肥可作為預防和控制哮喘發作的可行手段，未來脂肪細胞因子受體激動劑或抑制劑有望成為新一類抗哮喘藥物。