生物等效性試驗(yàn)質(zhì)量管理的思考和實(shí)踐

劉 琳 何 艷 曾 忱 曾 艷 陳 璐 周 巖 熊 蕓

貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室，貴州貴陽 550002

生物等效性試驗(yàn)是為了比較受試制劑與參比制劑的相對生物利用度，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與接受范圍判定兩者是否生物等效的臨床試驗(yàn)，用以橋接參比制劑相關(guān)的臨床前和臨床試驗(yàn)，是評價(jià)制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)[1]。藥物臨床試驗(yàn)全過程質(zhì)量控制是生物等效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)、科學(xué)、可靠的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)[2]。生物等效性試驗(yàn)是主要以健康受試者為研究對象的特殊類別臨床試驗(yàn)，質(zhì)量管理策略和質(zhì)量控制措施有別于其他臨床試驗(yàn)，本文根據(jù)某三級甲等醫(yī)院近30項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)歷，分享生物等效性試驗(yàn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，探討有效提升生物等效性試驗(yàn)臨床實(shí)施質(zhì)量的對策。

1 生物等效性試驗(yàn)常見質(zhì)量問題

生物等效性試驗(yàn)實(shí)施過程具有周期相對較短，受試對象以健康人群為主[3]，同時(shí)入組受試者數(shù)量較多，樣本采集量大、采集點(diǎn)密集，操作項(xiàng)目多，操作時(shí)間窗較窄，風(fēng)險(xiǎn)群發(fā)性等特點(diǎn)[4]。本文總結(jié)某三級甲等醫(yī)院Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房承接的近30項(xiàng)生物等效性（預(yù)）試驗(yàn)質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合6次接受國家藥品監(jiān)督管理局組織的生物等效性現(xiàn)場檢查經(jīng)歷，歸納生物等效性試驗(yàn)常見質(zhì)量問題見表1。

2 質(zhì)量管理措施

為保證Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施質(zhì)量，我院設(shè)置2名具有豐富的臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)的專職質(zhì)量管理員，具有較高的風(fēng)險(xiǎn)管理意識，熟悉PDCA循環(huán)等質(zhì)量管理手段，組織制訂了Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程[5]。在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、試驗(yàn)準(zhǔn)備、試驗(yàn)實(shí)施和結(jié)題全過程跟進(jìn)試驗(yàn)項(xiàng)目，針對每個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估、采取預(yù)防措施[6]，試驗(yàn)過程中及時(shí)發(fā)現(xiàn)和反饋問題，即刻糾正，保證臨床試驗(yàn)實(shí)施質(zhì)量[7]。

表1 某三級甲等醫(yī)院生物等效性試驗(yàn)常見問題

2.1 加強(qiáng)團(tuán)隊(duì)建設(shè)

組建高凝聚力的臨床試驗(yàn)實(shí)施團(tuán)隊(duì)，除配備有專職醫(yī)生、護(hù)士、質(zhì)量管理員、臨床研究協(xié)調(diào)員團(tuán)隊(duì)外，與全院臨床科室尤其是有臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生和護(hù)理團(tuán)隊(duì)合作，建立可靈活調(diào)動(dòng)支援醫(yī)生和護(hù)士團(tuán)隊(duì)。定期組織研究團(tuán)隊(duì)成員參加藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）等法律規(guī)范及試驗(yàn)操作培訓(xùn)，每個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目召開方案討論會，啟動(dòng)會進(jìn)行項(xiàng)目方案、專項(xiàng)操作等專項(xiàng)培訓(xùn)；支援人員均接受過臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)培訓(xùn)[8]，具有一定的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，熟悉Ⅰ期病房管理和操作規(guī)程，參與試驗(yàn)項(xiàng)目前接受該項(xiàng)目專項(xiàng)培訓(xùn)，保證臨床試驗(yàn)授權(quán)人員的操作質(zhì)量。

2.2 完善體系建設(shè)

2.2.1 加強(qiáng)制度建設(shè) 建立包括病房管理、中心藥房管理、人員、儀器設(shè)備管理、緊急情況管理等管理制度、操作規(guī)程和操作表格，針對每一個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目制定特有操作流程和工作表格。由專人進(jìn)行制度體系文件管理，并根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)和管理規(guī)范的更新、病房運(yùn)轉(zhuǎn)需要實(shí)時(shí)修訂和增減。

2.2.2 完善受試者管理體系 為避免健康受試者短期內(nèi)重復(fù)參加臨床試驗(yàn)，我院購買了臨床試驗(yàn)受試者查重系統(tǒng)，在試驗(yàn)篩選、給藥、出組等關(guān)鍵環(huán)節(jié)查詢和記錄志愿者參加臨床臨床試驗(yàn)的信息，并在在醫(yī)院信息系統(tǒng)中進(jìn)行既往就診史溯源。試驗(yàn)實(shí)施過程中與受試者建立友好的溝通氛圍，為受試者提供必要的生活物資，提高受試者的入住舒適感，減輕受試者的不安心理；實(shí)時(shí)搜集受試者的意見和建議并及時(shí)改進(jìn)，也對受試者強(qiáng)調(diào)遵從方案的重要性，提高受試者對試驗(yàn)方案及病房管理的依從性[9]。

2.2.3 完善藥物管理體系 臨床試驗(yàn)藥物實(shí)施中心藥房管理，安裝電子溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)，配備加濕器及除濕機(jī)，不同保存條件的藥物分區(qū)管理，溫濕度超過設(shè)定范圍時(shí)即刻通知負(fù)責(zé)人，保證試驗(yàn)用藥物在我院保存期間溫濕度全程受管控、可溯源。

2.3 保證試驗(yàn)相關(guān)方有效溝通

臨床試驗(yàn)實(shí)施通常需要研究機(jī)構(gòu)、申辦方、CRO、招募方、檢測方、數(shù)據(jù)管理方等多方協(xié)作共同完成，研究機(jī)構(gòu)是臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)源頭，需要將數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、規(guī)范地記錄，試驗(yàn)過程中與各方聯(lián)系密切。建立暢通的臨床試驗(yàn)溝通渠道，各方均履行其職責(zé)，保證試驗(yàn)問題能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和解決，是提高藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量重要保障[10]。

2.4 加強(qiáng)臨床試驗(yàn)物資管理

試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施前由專人擬定本試驗(yàn)所需的物資品類及數(shù)量清單，負(fù)責(zé)與監(jiān)查員溝通和跟進(jìn)試驗(yàn)用物資到位情況，保證所有試驗(yàn)物資在篩選前準(zhǔn)備充足。在試驗(yàn)篩選前由監(jiān)查員和具體操作人員制訂項(xiàng)目用表格后，交由質(zhì)量管理人員審核，并在開始受試者篩選前打印備用。

由專人管理Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房所有儀器設(shè)備，定期校驗(yàn)、清潔和維護(hù)，重要儀器設(shè)備制訂使用記錄表。在每個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施前，由項(xiàng)目物資負(fù)責(zé)人對儀器設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)進(jìn)行確認(rèn)。

2.5 細(xì)化操作，保證數(shù)據(jù)真實(shí)準(zhǔn)確

2.5.1 細(xì)化操作流程 試驗(yàn)過程中由研究團(tuán)隊(duì)從反復(fù)推敲、審核后確定試驗(yàn)方案，啟動(dòng)之前由責(zé)任醫(yī)生、責(zé)任護(hù)士擬定，研究團(tuán)隊(duì)全部人員討論后確定包含試驗(yàn)操作任務(wù)、時(shí)間點(diǎn)和人員的操作流程表，預(yù)估可能的風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)并制訂應(yīng)急處理方案[11]。確保所有試驗(yàn)操作都有明確的操作步驟和責(zé)任人，保證試驗(yàn)操作均由獲得授權(quán)的人員嚴(yán)格按照方案進(jìn)行試驗(yàn)操作，關(guān)鍵崗位分配機(jī)動(dòng)人員，以處理突發(fā)緊急情況。

2.5.2 及時(shí)、完整地記錄試驗(yàn)數(shù)據(jù) 受試者所有檢驗(yàn)/檢查均通過醫(yī)院管理信息系統(tǒng)進(jìn)行，保證受試者檢驗(yàn)/檢查申請、執(zhí)行、報(bào)告時(shí)間及數(shù)據(jù)客觀、真實(shí)、可溯源。臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中遵循“誰操作誰記錄”的原則，由操作人員及時(shí)記錄，監(jiān)查員、臨床研究協(xié)調(diào)員和質(zhì)控員分別進(jìn)行核對，保證數(shù)據(jù)記錄的原始性、及時(shí)性、完整性、準(zhǔn)確性及規(guī)范性。

藥物接收、存儲、分發(fā)、使用、回收每一環(huán)節(jié)雙人管理和記錄，過程可溯源。生物樣本采集至存儲均在Ⅰ期病房進(jìn)行，每份樣本按照項(xiàng)目、周期、受試者編號、樣本采集時(shí)間點(diǎn)標(biāo)識其唯一性，記錄樣本實(shí)際采集時(shí)間，做好生物樣品交接、預(yù)處理、保存、轉(zhuǎn)運(yùn)過程的詳細(xì)記錄，包括數(shù)量、時(shí)間、樣本狀態(tài)、轉(zhuǎn)運(yùn)條件、交接人簽名、存放環(huán)境等記錄。

2.5.3 規(guī)范試驗(yàn)項(xiàng)目文檔管理 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目自立項(xiàng)開始，由Ⅰ期病房指派專人管理項(xiàng)目文檔，包含試驗(yàn)準(zhǔn)備和實(shí)施過程中產(chǎn)生的各類文檔。試驗(yàn)操作部分結(jié)束后，專人負(fù)責(zé)對試驗(yàn)物資及藥品回收，資料管理員收集試驗(yàn)項(xiàng)目所有資料并按照目錄分類整理；責(zé)任研究醫(yī)生、研究護(hù)士、中心藥房管理員、質(zhì)量管理人員協(xié)助主要研究者完成試驗(yàn)報(bào)告，協(xié)助資料管理員進(jìn)行試驗(yàn)資料的審核后，資料管理員將資料全部裝訂并放置到藥物臨床試驗(yàn)專用檔案室，保證試驗(yàn)資料按照臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范要求有序、安全保存。

3 討論

高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)來源于高質(zhì)量的試驗(yàn)操作，臨床試驗(yàn)操作人是臨床試驗(yàn)的重要質(zhì)量控制人員[12]，規(guī)范的試驗(yàn)操作過程是提高臨床試驗(yàn)實(shí)施質(zhì)量的必要保證[13]。根據(jù)生物等效性試驗(yàn)方案特點(diǎn)，制定試驗(yàn)操作流程或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并對所有相關(guān)人員進(jìn)行專項(xiàng)培訓(xùn)，提高操作人員臨床試驗(yàn)質(zhì)量意識，是保證臨床試驗(yàn)實(shí)施質(zhì)量的重要舉措[14]。生物等效性試驗(yàn)實(shí)施過程中很多操作是時(shí)間交疊、時(shí)間窗范圍較窄的精細(xì)操作，試驗(yàn)實(shí)施前根據(jù)各環(huán)節(jié)準(zhǔn)備充足的試驗(yàn)物資并進(jìn)行必要的性能測試，是保證試驗(yàn)順利開展的基本前提。此外，預(yù)估試驗(yàn)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)和難點(diǎn)環(huán)節(jié)，確認(rèn)操作流程和操作責(zé)任人，制訂風(fēng)險(xiǎn)補(bǔ)救預(yù)案（如關(guān)鍵崗位設(shè)置機(jī)動(dòng)工作人員）是提高生物等效性試驗(yàn)實(shí)施質(zhì)量的重要保證。

通過不斷改進(jìn)，我院生物等效性試驗(yàn)實(shí)施全過程質(zhì)量管理，提前評估風(fēng)險(xiǎn)并制訂應(yīng)對措施，不斷改進(jìn)操作細(xì)節(jié)，減少方案偏離，同時(shí)有效提高臨床試驗(yàn)實(shí)施質(zhì)量。承接的生物等效性試驗(yàn)經(jīng)現(xiàn)場檢查的6個(gè)項(xiàng)目均已獲得批準(zhǔn)。

生物等效性試驗(yàn)是一項(xiàng)需要多方嚴(yán)密配合、事無巨細(xì)的系統(tǒng)性工作，每項(xiàng)試驗(yàn)都有其特殊的要求，可能遇到很多不確定的風(fēng)險(xiǎn)事件。因此，承接每項(xiàng)試驗(yàn)時(shí)，預(yù)估試驗(yàn)計(jì)劃、準(zhǔn)備、實(shí)施、分析、總結(jié)全過程的風(fēng)險(xiǎn)并制訂風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對策略十分重要[15]。建立符合生物等效性試驗(yàn)臨床實(shí)施特點(diǎn)、行之有效、可操作的臨床試驗(yàn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)質(zhì)量管理模式，將風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃、執(zhí)行、整改、反饋、修訂計(jì)劃的質(zhì)量管理循環(huán)運(yùn)用到臨床試驗(yàn)管理中，成自我完善的長效機(jī)制，有助于積極推動(dòng)臨床試驗(yàn)工作的規(guī)范開展。