卵巢早衰病因機制與治療研究進展及現(xiàn)狀

李 娟 徐 琳 高 洋

1.長春中醫(yī)藥大學，吉林長春 130117；2.吉林省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，吉林長春 130021

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）其整體發(fā)病率為1%～2%[1]，較以往有上升趨向，且越來越多年輕女性被診斷為此病。但該病致病因素多，發(fā)病機理復(fù)雜，目前尚無十分滿意的治療方案。明確不同的病因及致病機制，選取最適合的治療方案尤為重要。本文通過全面閱讀文獻，探討和分析POF各種病因及致病機制，研讀并總結(jié)各種治療方案，現(xiàn)將近年病因研究及治療進展作如下綜述。

1 遺傳因素

1.1 染色體異常表達與POF

染色體異常表達是POF的主要致病原因，目前最常見為X染色體損傷[2]，表現(xiàn)為各種結(jié)構(gòu)畸變和數(shù)目畸變。X染色體整體或區(qū)域的缺失、損傷或嵌合均可引發(fā)卵子障礙，導致POF。其中最常見的異常類型為核型表現(xiàn)為45，X0的特納綜合征伴POF，其短臂上的基因異常引起體形上的改變，長臂上的基因異常則影響卵巢功能。此外，X染色體與常染色體也可發(fā)生倒位、異位等畸變而引起POF。如X-常染色體平衡易位分裂XPNPEP2基因。

1.2 基因異常表達與POF

X染色體臂是決定卵巢生長發(fā)育所必需的完整區(qū)域，尤其是長臂上存在著很多導致POF的關(guān)鍵基因，其中POF-1與POF-2是關(guān)系最密切的2個基因位點，其上基因的突變、扭轉(zhuǎn)異位、倒置等異常表達都可影響卵巢功能。FMR1又稱POF1其CGG異常擴增達到全突變時子女會患脆性X綜合征。研究顯示X-脆性染色體前突變攜帶者比普通人POF的發(fā)生率高[3]。此外，X染色體上的鋅指結(jié)構(gòu)基因缺失會也影響生殖細胞的發(fā)生、遷移過程而引發(fā)POF。動物實驗表明，敲除該基因的雌性幼鼠出現(xiàn)卵泡數(shù)量減少，成年后出現(xiàn)生殖能力下降、生育周期縮短的現(xiàn)象。

常染色體上亦存在很多調(diào)控卵巢功能的基因。如促性腺激素受體基因突變會導致相應(yīng)受體功能異常，導致作為第一信使的促性腺激素不能充分傳導下去而干擾卵泡成熟；亦會使促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）含量升高影響而影響卵泡發(fā)育。如Foxo3a可能會抑制原始卵泡激活，其下調(diào)可能會直接影響卵母細胞和卵泡生長發(fā)育。POLR3H基因錯義突變可表現(xiàn)Foxo3a低表達[4]。

另外在某些疾病伴有POF的患者身上同時發(fā)現(xiàn)個別重要基因突變現(xiàn)象。如FOXL2的一種新雜合c突變可能是小瞼裂綜合征伴不孕的原因[5]。FOXL2基因在維持卵巢功能方面有重要作用，又是小瞼裂綜合征的致病基因，其Ⅰ型病患常表現(xiàn)為眼瞼異常伴POF，Ⅱ型病患無POF表現(xiàn)。

此外還發(fā)現(xiàn)，NANOS3基因突變后可通過影響原始生殖細胞遷移和擴增引發(fā)POF；HFM1、SYCE1、STAG3等基因突變后，可通過影響卵母細胞同源配對和重組影響卵泡減數(shù)分裂過程而引發(fā)POF。

1.3 轉(zhuǎn)化生長因子β超家族成員表達異常于POF

轉(zhuǎn)化生長因子β超家族具有調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育[6]、參與細胞增值與分化、調(diào)控細胞凋亡等重要作用。其生長分化因子（growth differentiation factors，GDFs）、抗苗勒激素（anti-Mllerian hermone，AMH）、抑制素（inhibin，INH）等成員對卵泡起著重要的調(diào)控作用。GDF9-B與GDF9二者結(jié)構(gòu)同源，功能相似，且均可單獨或協(xié)同作用，而影響卵巢顆粒細胞的調(diào)節(jié)，參與卵泡生長和固醇類激素生成過程。若GDF9-B發(fā)生缺失等突變后，則發(fā)生卵泡細胞的增殖、分化調(diào)節(jié)異常。INH可調(diào)節(jié)卵泡生長發(fā)育和募集。若INH基因突變則可能出現(xiàn)INH減少及活性降低等現(xiàn)象，導致FSH分泌增多和卵泡募集增多，最終出現(xiàn)卵泡過早耗竭導致POF。AMH可用于POF早期篩查[7]。它主要由卵泡顆粒細胞產(chǎn)生，有調(diào)節(jié)細胞生長發(fā)育的作用，可抑制卵泡的募集和生長，防止卵泡的過早耗竭。若AMH基因表達異常，可使AMH分泌減少或零分泌，對FSH的抑制作用減輕，出現(xiàn)卵泡的生長過快、募集增多等卵泡過早耗竭現(xiàn)象。

1.4 線粒體異常及端粒和端粒酶異常

高水平活性氧和自由基可誘導線粒體DNA突變[8]，促使顆粒細胞與卵泡細胞凋亡；又可使端粒縮短和改變端粒酶活性，產(chǎn)生干擾顆粒細胞生長發(fā)育和降低卵母細胞質(zhì)量的作用。以上改變可能加速卵泡衰竭及卵巢老化，而引發(fā)POF。此外，Mfn2異常表達則通過調(diào)控線粒體功能而影響卵巢功能，從而引發(fā)細胞凋亡，造成POF[9]。

2 免疫因素

2.1 POF伴隨免疫系統(tǒng)疾病及自身免疫性抗體

免疫因素約占POF病因的20%，免疫性POF或可伴隨不少于2種的自身免疫系統(tǒng)疾病，最常見的是甲狀腺疾病（橋本甲狀腺炎多見），其次是腎上腺疾病，亦可伴隨系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1型糖尿病等[10]。

抗卵巢抗體（antiovarian antibodise，AOAB）以卵巢各種胞漿成分為靶抗原，約半數(shù)POF患者血檢可發(fā)現(xiàn)AOAB陽性。健康女性體內(nèi)存亦在非致病量的清除機體衰老細胞的非致病性 AOAB。當機體免疫細胞異常表達引發(fā)過度抗原-抗體反應(yīng)時，會抑制卵泡發(fā)育，導致卵泡過度閉鎖，造成 POF。亦有透明帶抗體與卵母細胞透明帶結(jié)合，干擾顆粒細胞間信息交流、抑制卵泡發(fā)育、促使卵泡閉鎖。

2.2 外周血T細胞及其亞群與細胞因子

POF自身免疫性卵巢炎患者外周血調(diào)節(jié)性T細胞紊亂[11-12]。自身免疫異常時，機體在自身抗原的作用下激活并啟動CD4+T細胞，并分化成分泌白細胞介素2（IL-2）和干擾素-γ（IFN-γ）的Th1、分泌白細胞介素24（IL-4）的Th2和Th17為主的3種Th細胞，其表達MHC-Ⅱ類分子，產(chǎn)生相應(yīng)的細胞因子。這些細胞因子激活卵巢吞噬細胞分泌TNF-α等。或直接刺激B細胞產(chǎn)生抗體，引發(fā)過度抗原-抗體反應(yīng)，破壞并抑制卵泡發(fā)育；或誘導自然殺傷細胞、細胞毒性淋巴細胞損傷或凋亡卵泡細胞，造成卵泡閉鎖，引發(fā)POF。據(jù)報道POF患者血清中TNF-a、Th17[13-14]等細胞因子水平升高。此外，胸腺損傷或缺如者也易發(fā)生POF[15]。

3 代謝障礙

POF患者多伴有半乳糖血癥。以往實驗表明半乳糖及代謝產(chǎn)物的堆積可直接毒害卵母細胞而引發(fā)POF，現(xiàn)研究表明直接毒害作用不是引起POF主要因素，半乳糖主要通過調(diào)控FSH對卵巢產(chǎn)生影響。而17-羥化酶缺乏癥，則因低雌激素影響卵泡的生長發(fā)育而引發(fā)POF造成不孕。

4 感染因素

卵巢有抗感染能力，當人抵抗力低下病毒感染時可導致POF。數(shù)據(jù)顯示，幼女流行性腮腺炎患者伴有POF的危險性是正常人的10倍。這可能與卵巢受感染后發(fā)生炎性纖維化并使卵泡數(shù)量減少有關(guān)。此外，可對卵巢組織造成嚴重損害的盆腔結(jié)核、盆腔炎等疾病也可引起卵巢功能衰竭而導致POF。

5 醫(yī)源性因素

5.1 手術(shù)因素

子宮切除術(shù)、卵巢腫瘤剔除術(shù)等盆腔手術(shù)均可能對卵巢皮質(zhì)或血管造成損傷，而影響卵巢血運及激素的分泌，可反饋性引起FSH水平升高，導致POF。如切除一側(cè)卵巢后，則反饋刺激FSH高水平分泌，致使另一側(cè)卵巢早衰。子宮血流被阻斷后，子宮所分泌的活性物質(zhì)減少，而影響對卵巢功能的調(diào)節(jié)，導致POF。更有產(chǎn)后長時間失血性休克引起席漢綜合征時，因垂體組織壞死，過度刺激促性腺激素，以致使卵泡過度消耗，而導致POF。

5.2 放化療因素

放射線照射可通過破壞遺傳物質(zhì)DNA的和合成、擾亂細胞有絲分裂的過程而起到殺死細胞的作用，不同照射劑量和部位對不同年齡的女性可造成一過性或永久性的卵巢損害。化療藥物依靠其對快速增殖、分化的腫瘤細胞的殺傷作用起到治療效果。而治療過程中細胞毒性這一副作用會破壞增殖中的卵巢間質(zhì)細胞和顆粒細胞，致使卵泡減少，導致POF。而卵巢功能損害程度取決于化療藥物的種類、劑量，以及患者的自身狀態(tài)。如烷化劑環(huán)磷酰胺[16]，通過改變DNA而使細胞死亡；順鉑則抑制顆粒細胞生長、誘導細胞凋亡而引發(fā)POF。據(jù)研究，化療期間應(yīng)用GnRHa可減弱藥物對卵巢的毒性作用而降低POF風險[17]。

5.3 子宮動脈栓塞術(shù)

用于處理婦產(chǎn)科子宮肌瘤、產(chǎn)后出血等疾病。患者行子宮動脈栓塞術(shù)后會因為卵巢受損于術(shù)中放射線的暴露、栓塞物質(zhì)直接損傷卵巢以及減少了子宮對卵巢的供血等方面增加了患POF的風險。

6 環(huán)境內(nèi)分泌干擾物

環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（envimnmental endocrine disrupters，EEDs）是一類廣泛暴露在人類的生產(chǎn)、生活中的化學物質(zhì)[18]。它們通過競爭、阻滯或干擾等方式作用于信息傳遞系統(tǒng)的激素通路，產(chǎn)生擾亂內(nèi)分泌及生殖功能的效果。如被廣泛用于食品包裝、醫(yī)療器械及女性化妝品中的塑化劑，其具有弱雌激素作用，可影響顆粒細胞的增殖和分化，促進卵泡細胞募集，降低原始卵泡數(shù)量。塑料制品雙酚A具有雌激素特性，可抑制卵母細胞減數(shù)分裂。如極難降解且容易富集的雙對氯苯基三氯乙烷（滴滴涕，DDT），可通過與雌激素受體結(jié)合及代謝產(chǎn)物刺激，卵巢產(chǎn)生AMH而抑制卵泡發(fā)育。如在礦物、塑料和煙草燃燒中產(chǎn)生的多環(huán)芳烴，它們通過降低雌激素水平以及誘導卵母細胞凋亡等方式導致POF。

7 個人行為因素

慢性應(yīng)激會影響卵巢功能。研究表明[19]，人長期的恐懼、煩躁等負面情緒會影響下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)節(jié)功能，使促性腺激素分泌異常而擾亂卵巢功能。另長期吸煙在引起顆粒細胞分泌的AMH減少的同時還產(chǎn)生多環(huán)芳烴物質(zhì)。長期過度飲酒不僅直接損傷性腺，還能加速大腦損傷間接抑制下丘腦-垂體-靶腺軸來影響卵巢功能。

8 POF治療及進展

激素替代治療是目前國內(nèi)外認可的最普遍的治療方式，這種方法雖可通過平衡激素水平，改善部分卵泡功能，緩解低雌激素癥狀。但長期應(yīng)用不僅不能完全恢復(fù)卵巢功能，還會增加患乳腺癌等風險。對于年輕POF患者保留生育能力，尤為重要。目前普遍應(yīng)用氯米芬等促排卵藥物來增加患者生育可能。而贈卵胚胎移植技術(shù)仍是現(xiàn)有最有效的妊娠的手段，且與非POF患者成功率無差異。國內(nèi)外亦有應(yīng)用低溫保卵、卵巢凍存及卵巢移植等技術(shù)而成功妊娠并分娩的案列。此外治療POF患者還可通過糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)自身免疫系統(tǒng)；應(yīng)用中藥[20]或輔以針刺[21]、足浴等中醫(yī)方式；或輔以情緒疏通、精神安慰等心理治療[22]。

最新研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞治療技術(shù)可恢復(fù)POF患者的卵巢功能及生育能力[23]。間充質(zhì)干細胞具有多向分化潛能、自我復(fù)制的特點及免疫調(diào)節(jié)的作用，且不受冷凍保存、傳代培養(yǎng)等影響。目前已有大量動物實驗已證明來源于骨髓、人羊膜、胎盤[24]、臍帶[25]、經(jīng)血及脂肪的間充質(zhì)干細胞對POF有顯著治療效果，因其目前存在一定的倫理問題，所以尚未用于臨床。此外基因治療原理上可通過基因工程技術(shù)從根本上解決遺傳性POF，且已有動物實驗證明，通過構(gòu)建FSH受體基因可改善卵泡發(fā)育。但由于POF患者遺傳因素復(fù)雜、個體差異性大且技術(shù)復(fù)雜難以攻破，所以也尚未應(yīng)用到臨床中。

綜上所述，POF病因主要與遺傳與免疫兩大因素相關(guān)，小部分與醫(yī)療、環(huán)境及個人行為相關(guān)。治療方面，目前臨床最經(jīng)典的方案仍是激素替代治療，它能一定程度的改善患者生活質(zhì)量，卻不能恢復(fù)卵巢功能。新近研究干細胞治療技術(shù)彌補了這一缺陷，并在動物實驗方面取得良好的效果，但目前該技術(shù)受免疫抑制與道德倫理限制，尚無法用于臨床。新技術(shù)無疑正為廣大POF患者帶來新希望，隨之也面臨著更多技術(shù)上的挑戰(zhàn)。就如目前國內(nèi)外雖已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多POF的相關(guān)候選基因，但僅有小部分得到證實，更多的還有待進一步的研究和驗證。明確基因變異及多態(tài)性表達將為早期診斷提供有力篩查依據(jù)，更能為普及基因治療奠定良好基礎(chǔ)。