從“心主神明”理論探討心理應激性心肌缺血的治療

蔣躍絨

心血管疾病與精神心理障礙之間的相關性日益得到關注。多項臨床研究表明，30%～70%的冠心病病人可在精神心理壓力應激下誘發心肌缺血，稱為心理應激性心肌缺血(mental stress-induced myocardial ischemia，MSIMI)，該類型心肌缺血與運動或藥物負荷誘發的心肌缺血不同。MSIMI除影響生活質量外，還會導致不良心臟事件的風險增加，且獨立于其他傳統危險因素[1-2]。薈萃分析顯示，MSIMI可使冠心病病人心血管終點事件的發生率或總病死率增加2倍[3]。MSIMI已成為雙心醫學領域廣泛關注的熱點問題。現代醫學對MSIMI的治療，多在規范應用原有冠心病治療藥物的基礎上，使用針對精神心理障礙的藥物，包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)、5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRI)、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺再攝取抑制劑(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant，NaSSA)等，可有效提高病人生活質量并改善預后[4-5]。但由于單純接受西醫治療存在病人依從性差及藥物副作用等局限性，發揮中醫藥多靶點、多途徑治療的優勢，研究中醫藥在MSIMI治療中的作用具有重要的臨床意義。

1 中醫對“心主神明”的認識

1.1 “心主血脈”與“心主神明”相互影響 中醫學早在《黃帝內經》中就提出“心主血脈”和“心主神明”兩大重要生理功能。《素問·靈蘭秘典論》云：“心者，君主之官也，神明出焉”。《素問·八正神明論》云：“血氣者，人之神”。《靈樞·本神》云：“心藏脈，脈舍神，心氣虛則悲，實則笑不休”。“心主血脈”囊括了“心主血”和“心主脈”的生理功能，血液在脈管內循環運行，輸送營養而達于周身，是“心主神明”的重要物質基礎。反過來，“心主神明”的功能也可影響“心主血脈”的功能。若情志暢達，則氣血調和；若情志失暢，則心氣郁結、氣滯血瘀、耗傷氣血，導致血脈失和。

1.2 五志過極皆可影響心神 中醫學關于情志致病的認知也可追溯到《黃帝內經》。情志異常皆可影響心神。《素問》有“喜傷心”“人憂愁思慮即傷心”的記載，《靈樞·口問》云：“故悲哀憂愁則心動，心動則五臟六腑皆搖”。《類經》進一步指出七情皆可傷心：“情志之傷，雖五臟各有所屬，然求其所由，則無不從心而發”。《景岳全書》亦云：“神雖由精氣化生，但統權精氣而為運用之者，又在吾心之神”。《證治準繩》曰：“夫心統性情，始由怵惕思慮則傷神，神傷，臟乃應而心虛矣”。因此，五志過極皆可影響到“心主神明”的功能。

1.3 “心主神明”功能失常可導致心系疾病 歷代醫家不僅認識到情志過極可以導致心悸、心痛等心系疾病，而且對心系疾病合并情志改變的治療積累了豐富的臨證經驗。隋代巢元方《諸病源候論》云：“夫思慮煩多則損心，心虛故邪乘之，邪積不去，則時害飲食，心中怫怫如滿，蘊蘊而痛，是謂之心痹”。宋代嚴用和《濟生方·驚悸論治》認為心悸與心膽有關：“驚悸者，心虛膽怯之所致也。”清代沈金鰲在《雜病源流犀燭·心病源流》中指出七情皆可致心痛：“七情之由作心痛，七情失調可致氣血耗逆，心脈失暢，痹阻不通而發心痛。”

2 心理應激性心肌缺血的現代認識

目前MSIMI的具體機制尚不完全清楚。女性、左室功能不良、肥胖等都是MSIMI的危險因素。可能機制涉及血小板聚集、炎性因子、冠狀動脈微血管舒縮功能障礙、基因多態性等方面。緊張、焦慮、恐懼、煩躁、憤怒、沖動及重度抑郁等心理應激可使交感張力驟增，兒茶酚胺釋放過多，引起心肌細胞的肥大、凋亡和心臟重構，同時，β-血小板球蛋白和血小板因子4等血管活性物質增加，促發冠狀動脈斑塊的形成和破裂。心理應激也可引起嚴重的冠狀動脈痙攣，甚至誘發心肌梗死[6-7]。

REMIT研究納入了270例缺血性心臟病病人，均進行一組3種壓力應激測試，其中43.44%為MSIMI，18.15%為正常左室反應者(NLVR)，與NLVR組相比，MSIMI組對腎上腺素、膠原、5-羥色胺+二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集均表現為更高的聚集反應，靜息狀態下兩組血小板聚集和血小板5-羥色胺轉運體表達無明顯差異，提示壓力應激誘發的血小板聚集性的動態變化可能是MSIMI的潛在機制，壓力應激誘導的血小板高反應性和心血管事件相關[8]。靜息狀態下，與男性相比，女性對5-羥色胺和腎上腺素的血小板聚集反應更高；精神壓力后，女性有更高的MSIMI發生率，表達更多的負面情緒和更少的積極情緒，且對膠原誘導的血小板聚集反應比男性高[9]。5-羥色胺升高介導的血小板聚集是抑郁合并心肌梗死的潛在機制，血小板活性增高會使心肌梗死合并抑郁病人的心臟事件發生率增加[10]。

自主神經功能失調和炎性因子的生成也與MSIMI有關。急性情緒反應性精神壓力可引起影響預后的心功能和心肌灌注的缺損以及慢性炎癥[11]。心理應激后，女性和男性炎性因子白介素-6(IL-6)濃度均升高，而50歲以內女性IL-6濃度為男性的2倍，心肌梗死后，50歲以內的女性與年齡匹配的男性相比，有更高的炎性因子水平[12]。與同年齡的男性相比，年輕女性心肌梗死后MSIMI的發生率更高，預后較差，較高的炎癥狀態可解釋這種性別差異。心理應激和腺苷誘導的心肌缺血之間具有高度一致性，對34例心力衰竭病史超過3個月且射血分數低于40%的冠心病病人，分別進行腺苷負荷和心理應激干預后進行心肌灌注單光子發射計算機斷層成像術(SPECT)成像，應激后30 min和應激前相比，內皮素-1和IL-6升高，IL-10降低，左室舒張末容積和收縮末容積在心理應激和腺苷負荷后均較靜息狀態下增加[13]。炎性因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)和IL-6在抑郁病人中高表達，刺激中樞5-羥色胺神經傳遞，與下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)過度活躍有關，也通過多種機制參與其他應激誘導的疾病，如心肌梗死和冠心病的發生和進展[14]。

心臟微循環障礙可能是精神壓力和短暫心肌缺血之間相互作用的關鍵環節，是MSIMI的促發因素[7]。MSIMI的發展可能是將來心臟事件的一個“沉默”指標。心理應激試驗發現，精神壓力可使健康人冠狀動脈微小血管擴張，冠狀動脈血流增加，而對冠心病病人，精神壓力可引起冠狀動脈微小血管擴張受阻，心肌供血、供氧減少，在精神壓力應激下，冠狀動脈粥樣硬化狹窄節段血管收縮且血流量減少，而在光滑的心外膜血管則可觀察到血管擴張和血流量增多[15]。研究表明，年輕女性心肌梗死后發生MSIMI的概率是男性的2倍，其機制與女性在精神壓力下的微血管功能障礙和外周血管收縮有關[16]。

3 中醫對MSIMI的認識和治療現狀

MSIMI屬中醫學“郁證”“臟躁”“胸痹”“心悸”等范疇，常由七情過極引起氣血運行失常，致使心氣虛損、肝失疏泄、心氣郁結、心脈痹阻等，輕者可僅有胸悶、心悸、情緒不寧等癥狀，重者可因憂慮恐懼使病情惡化，憂思竭慮，甚或恐悲交加，出現心驚膽怯、夜寐不安、腹滿納呆、心悸怔忡、胸悶心痛等，久之舊病不瘥，又添變證，甚者可出現真心痛、厥證等變證。MSIMI臨床以女性發病率高于男性，這與女子的生理特點有關。《臨證指南醫案》云：“女子以肝為先天。”婦女以血為重，行經耗血，妊娠血聚養胎，分娩出血，以致常有余于氣而不足于血。多因思慮憂郁，肝血暗耗，心神失養，發為心悸，或長期壓力惱怒，肝氣郁而不暢，血脈因而淤滯，心脈痹阻，發為胸悶。

本病病位在心，與肝、脾、腎關系密切，尤以心、肝為主。病性有虛、實之分。虛者多由心之氣、血、陰、陽不足引起心神失養，實者多由氣滯、血瘀、痰濕(火)等導致心脈不暢，心神被擾。可虛實夾雜或相互轉化。中醫治療當明辨虛實和病情緩急，補虛與瀉實兼顧，同時重視調和氣血、調理心神。虛證予以益氣養血、滋陰溫陽；實證予疏肝理氣、活血化瘀、清火化痰等。臨證需分清虛實主次，治當兼顧，且應酌情配合寧心安神之品。

近年來，國內學者對冠心病合并焦慮、抑郁等情緒障礙或心理應激性心肌缺血的中醫藥治療開展研究，2016年發布的《心理應激導致穩定性冠心病病人心肌缺血的診斷與治療專家共識》推薦用于治療MSIMI的中成藥包括振源膠囊(益氣通脈、寧心安神)、心可舒片(活血化瘀、行氣止痛)、心靈丸(活血益氣、寧心安神)、復方丹參滴丸(活血化瘀、理氣止痛)、烏靈膠囊(補腎健腦、養心安神)等[4]。

臨床研究方面，多以冠心病合并焦慮、抑郁的病人為研究對象，觀察藥物多集中于行氣活血、疏肝健脾、益氣養心、寧心安神等中藥復方。如劉梅顏等[5]以冠心病共病抑郁或焦慮的MSIMI病人為研究對象，在常規治療基礎上加用心可舒片活血行氣，以安慰劑作對照，療程8周，結果顯示，治療組左心室縮短分數(LVFS)明顯升高，血清同型半胱氨酸(Hcy)、PHQ-9抑郁癥篩查量表評分、廣泛性焦慮量表(GAD-7)評分均明顯降低。孫月園[17]采用疏肝健脾、養心安神之怡心湯治療冠心病穩定型心絞痛合并焦慮、抑郁且中醫辨證屬肝郁脾虛證的病人，治療組在改善焦慮積分和抑郁積分方面明顯優于對照組，且中醫證候總有效率和心絞痛有效率均高于對照組。劉芊等[18]采用隨機對照研究方法，觀察自擬疏肝寧心湯加減聯合心理療法對伴有焦慮的冠心病病人的療效，結果顯示，治療組在常規治療基礎上聯合中藥及心理治療后，癥狀明顯改善，且漢密爾頓焦慮量表評分明顯低于對照組。葉慶紅等[19]將78例經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術前后合并焦慮、抑郁的老年冠心病病人隨機分為治療組和對照組，分別在常規治療基礎上給予舒肝解郁膠囊或帕羅西汀片，結果發現，舒肝解郁膠囊可改善PCI術前后伴發的焦慮及抑郁癥狀，療效與帕羅西汀相當，且不良反應少。張曉羽等[20]采用簡單隨機對照臨床研究設計，觀察虛擬康復訓練系統結合柴胡龍骨牡蠣顆粒治療心理應激導致穩定性冠心病心肌缺血且中醫辨證符合氣滯血瘀、心膽郁熱病人的有效性及安全性，結果顯示，虛擬康復訓練聯合柴胡龍骨牡蠣顆粒可改善MSIMI病人生活活動能力、提高生存質量、改善負性情緒，達到雙心同治的目的。

基礎研究方面，多采用心肌缺血合并情緒應激模型，觀察中藥對其影響。萬婷[21]采用慢性非可預見性應激刺激結合大鼠腹腔注射異丙腎上腺素(ISO)的方法制造心肌缺血動物復合模型，結果發現，益氣活血藥可能通過影響脂聯素在腦海馬體、心肌組織中的含量，抑制炎癥反應、抑制細胞凋亡、改善心肌缺血；同時也通過影響腦以及相關神經體液調節因素，影響模型大鼠的心理狀態。劉梅顏等[22]采用強迫游泳試驗結合冠狀動脈結扎造成心肌梗死合并抑郁大鼠模型，采用益氣活血中藥(三七、人參、珍珠)預處理，結果發現益氣活血藥物預處理能改善心肌梗死、抑郁或心肌梗死+抑郁等應激造成的血清和血小板5-羥色胺水平下降。

目前，以行氣活血、疏肝健脾、益氣活血、寧心安神等為基礎的中醫治療對MSIMI或冠心病合并焦慮、抑郁等情緒障礙顯示出了較好的臨床療效和應用前景，但存在以下問題：①對心理應激缺乏統一的標準，很少用到國際上常用的標準刺激程序誘發MSIMI，包括心算、伴隨憤怒回憶的公眾演講、鏡描、干擾性色卡測試等能夠誘發心理應激的方法[3]；②臨床觀察樣本量偏小，缺乏高級別的隨機對照研究證據，且缺乏對不良事件等終點指標的觀察；③研究藥物多為經驗方或自擬方，尚缺乏具有高質量循證證據的治療MSIMI的復方中藥制劑。

4 小 結

心理應激性心肌缺血的發生與“心主血脈”和“心主神明”的功能失常有關，病位在“心”，兼及肝、脾、腎他臟。以調和氣血、補虛瀉實、心肝同治、調理心神為主要治療法則。中醫藥治療心理應激性心肌缺血，因其安全性高、多靶點、整體調節的優勢已展示了良好的應用前景，今后有待進一步規范標準，開展高質量的隨機對照研究，提供高級別的循證證據，加強機理研究，促進臨床轉化應用。