克羅恩病中外研究進展綜述

李冬琳 管忠安

1.山東中醫藥大學第一臨床醫學院，山東濟南 250000；2.山東中醫藥大學附屬醫院肛腸科，山東濟南 250000

克羅恩病（Crohn's disease，CD）最早由Crohn、Ginzterg和Oppenheime于1932年提出，此后，其名稱經歷了“節段性腸炎”“局限性腸炎”“腸壁慢性全層炎”“克隆氏病”等演變，最終于1973年被世界衛生組織（WHO）定名為克羅恩病。

1 發病特點及臨床癥狀

本病為慢性反復性疾病，青年人多發，男女比為1∶2.3，女性略多于男性。起病隱匿，早期僅為間歇性腹部不適甚至無癥狀。從出現癥狀到確診，平均約1～3年。CD可發生于消化道任何部位，但以回腸末端與右側結腸為主，后期可嚴重干擾腸功能，帶來不可逆性損傷。主要癥狀為腹痛、腹瀉或排便困難、里急后重感、50%患者伴膿血便，腹痛開始為陣發性或痙攣性，后發展為持續性鈍痛。回腸病變常表現為右下腹疼痛，進食后加重。偶可伴發熱、惡心等全身癥狀，嚴重時可發生消化道梗阻、穿孔、出血甚至癌變。長期發病會出現進行性消瘦和營養不良，如患者未成年還會影響生長發育。也可伴有腸外癥狀，如眼部、口腔、關節、皮膚、肺、肝、膽、肛周病變及子宮外炎和癲癇等[1]。此外試驗發現，CD患者的壓力疼痛閾值低于常人，且女性低于男性[2]。

2 病因及發病機制

CD具體病因至今未明，目前認為其由多種因素共同作用而成。也有基因關聯研究認為細胞自噬過程中，編碼紊亂、NOD2變異與CD發病有關[3]。其發病因素主要有以下幾點。

2.1 地理因素

總體來看歐美發病率遠高于亞洲國家且城市高于農村。這可能由于城市環境污染更為嚴重，且人口密布，更利于病原體傳播。

2.2 飲食與藥物因素

歐美與亞洲國家發病率不同，除地理因素外，極可能是二者飲食結構差異引起，冷藏冷凍食物中的嗜冷菌是引起CD的重要因素。長期、高頻率服用非甾體類抗炎藥會顯著增加患CD的風險。此外，研究表明吸煙者更易患CD[4]。

2.3 微褶皺細胞（microfold cell，M細胞）損壞

M細胞起源于小腸微絨毛旁隱窩內的干細胞，能與吸收上皮細胞共同形成限制性屏障，其能縮短外緣物質跨胞轉運距離從而更多攝取抗原引發免疫應答[5]。Fujimura等指出CD患者大量破裂M細胞透過基底膜孔進入腸道，病原體與相關免疫細胞直接接觸，誘發免疫應答。

2.4 腸道菌群變化

CD患者腸道內菌群種類和數量發生巨大改變，微生態平衡被打破，黏膜屏障和免疫功能被破壞，黏膜通透性增加，誘發腸道炎癥[6-7]。

2.5 上皮屏障破壞

上皮屏障可有效抑菌并保持腸上皮組織完整性，而促炎因子會破壞此屏障，損傷腸道。

2.6 免疫功能紊亂與低下

研究發現Treg、Th1、Th17細胞數量與腸道免疫功能密切相關，它們在生理狀態下保持平衡，但在CD患者體內平衡被打破，使得促炎因子釋放、免疫功能紊亂。同時，一種免疫新機制認為，CD患者體內中性粒細胞在移向炎癥物質時明顯延遲，細菌清除時間遠大于正常人，Smith等[8]通過標記大腸桿菌試驗證實了此觀點。中性粒細胞無法聚集導致炎癥特征出現，CD也因此被認為是對感染產生無效免疫應答的“低炎癥”疾病[9]。

2.7 腸系膜發生變化

CD好發的回結腸區正是人體最大腸系膜區，此處脂肪大量積累，且CD患者的腸系膜增厚并縮短，脂肪組織更易延展包裹腸管[10]。Sheehan等[11]研究證實腸系膜脂肪包裹伴纖維化、肌化等與CD發病密切相關。此外，腸系膜淋巴管代償性增生造成淋巴引流不暢，樹突和抗原細胞聚集誘發T細胞免疫應答都是CD可能病因。

3 診斷

CD診斷不能單獨依靠某個指標，需結合癥狀、影像學、病理學、實驗室檢查等綜合判斷。典型鏡下表現為：跳躍式、節段式病變且偏側受累。縱行裂隙樣潰瘍，非干酪樣肉芽腫呈鋪路石樣，慢性炎癥呈局灶或片狀分布，黏膜基底漿細胞增多，淋巴濾泡增生，回盲瓣狹窄。但需注意早期患者常缺乏典型表現而僅有阿弗他潰瘍，易被誤診。CT、MR腸道成像（CTE、MRE）可觀察腸腔和腸外有無管壁分層、腸系膜血管增生的“梳樣征”，此改變可先于臨床或內鏡下典型癥狀出現，故對CD診斷來說極具價值。實驗室檢查包括各種血清和糞便炎性標志物，如抗釀酒酵母抗體（ASCA）、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）、抗乙糖苷殼糖抗體（ACCA）、糞便鈣衛蛋白、抗鞭毛蛋白IgG等。上述標志物陽性時應行腸鏡和病理學檢查[12-13]。研究表明，小腸MR灌注成像能發現早期局部血管滲透性改變[14]。腹部超聲能動態顯示腸道蠕動情況，及時發現蠕動異常和腸壁有無僵硬[15-17]。美國超聲攝影新技術無需口服對比劑且無電離輻射，值得推廣運用。此外，膠囊內窺鏡檢查在早期診斷小腸黏膜病變中獨具敏感度，其聯合糞鈣衛蛋白定量檢測，可有效提高早診率，但其對腸腔及肛門狹窄患者有滯留風險且無法取活檢，故臨床應用受限[18]。近年來利用測序技術監測腸道糞便菌群變化得到認可[19]。此外，對于不明原因回盲部慢性潰瘍或長期腹痛、排便習慣改變者應定期隨訪和篩查。

4 分期

國際巴黎專家共識把早期CD定義為確診后18個月內無并發癥且未使用影響病程藥物的階段。此分期存在一定缺陷，因CD患者在確診前炎癥持續時間相差迥異，二者療效截然不同[20-21]。李世榮[22]認為應把有病理、血清學證據但未達確診條件，已確診但無并發癥，已確診且伴并發癥這3種階段依次分為前期（0期）、早期（Ⅰ期）、進展期（Ⅱ期）。此分期可更全面完善地反映疾病狀態。此外，CD還分活動期和靜止期。活動期特征為：杯狀細胞計數下降，隱窩上皮增生，黏膜表面潰瘍；靜止期特征為：隱窩結構紊亂，腺體、腸壁纖維組織增生[23-24]。正確判斷分期是選擇適宜治療方案的基礎。

5 治療

CD目前無法根治，治療僅停留于緩解癥狀，主要手段有以下幾方面。

5.1 傳統藥物治療

包括氨基水楊酸類（ASA）、糖皮質激素（GCS）、免疫抑制劑和腸道菌群藥物[25]。ASA、GCS分別為輕、中度活動期CD首選藥物；免疫抑制劑可用于術后緩解癥狀及降低復發率；腸道菌群藥物能平衡菌群、降低促炎因子釋放[26]。

5.2 生物制劑

抗腫瘤壞死因子（TNF-α）可擴大炎癥反應加速細胞凋亡，是最常用生物制劑之一，研究證實早期降階梯使用療效理想[27]。包括英夫利昔單抗、妥珠單抗等；抗黏附分子與抗白細胞介素藥物也可用于CD治療，其中IL-12、IL-23可誘導相關免疫因子下調而減輕炎癥反應，具有一定前景[28]。

5.3 新型小分子藥物

其能輕易透過細胞膜、結構穩定且半衰期短，可減少炎癥因子產生或抑制炎癥基因表達。包括Janus激酶抑制劑（JAK）、磷酸二酯酶4抑制藥（PDE4）和鞘氨酸-1-磷酸受體調節藥（SIP）。

5.4 中藥及針灸治療

祖國醫學認為CD為虛實夾雜，應做到扶正與祛邪并重。韓捷主張辨期論治，早期宜“通”，中后期宜“補”，分階段通補兼施[29]。而針灸可調節關鍵mRNA表達，抑制炎癥因子釋放，同時研究顯示針灸還可通過減少患者焦慮抑郁等負面情緒來幫助病情緩解[30-31]。中藥及針灸療法副作用低且作用于整體，值得臨床推廣。

5.5 營養支持治療

CD患者由于長期反復發病，常出現營養不良和消瘦而影響預后。故在其他療法基礎上進行營養支持利于康復。其分為腸內營養（EN）和腸外營養治療（PN）。EN為首選，但當EN不耐受、有禁忌證或無法提供＞60%的能量需求時，需與PN聯用[32]。

5.6 手術治療

當保守治療無效或出現嚴重并發癥，已達到適宜時機且患者能耐受手術時，可采用手術治療。CD患者可出現肛周膿腫、肛瘺、直腸陰道瘺等穿透性病變；也可出現潰瘍、狹窄、腫瘤等非穿透性病變；應根據具體病情決定手術與否及合理術式。狹窄所致梗阻及穿透性病變大多難以避免手術，手術應在解除癥狀的基礎上把損傷降到最低[33]。

5.7 其他療法

研究顯示維生素D、姜黃素、w-3多不飽和脂肪酸均有助于降低CD復發率；另外，根據腸腦相互作用觀點，可適當運用抗抑郁藥物[34]。造血干細胞移植術可能也利于CD治療，但有待進一步考證。

6 總結

CD目前無法被根治，也無特效藥物和特定治療方案，多學科、多方案聯合并隨癥靈活運用才能取得最佳療效。相信隨著理論和臨床的進步，對其認識和診治會不斷完善。