程序性死亡受體1抑制劑卡瑞利珠單抗治療老年性晚期肺鱗癌1例并文獻復習

羅詳沖 毛貴兵 王周清

云南省曲靖市第二人民醫院心胸外科，云南曲靖655000

肺癌是目前全球范圍內發病率和病死率均最高的惡性腫瘤。2019年國家癌癥中心數據顯示，2015年中國新發肺癌病例及肺癌死亡人數分別約為78.7萬例和63.1萬例，均居所有惡性腫瘤的首位[1]。2020年美國最新癌癥數據顯示，自1990年起，截至2017年，男性肺癌患者病死率較高峰時下降了51%，而女性肺癌患者病死率下降了26%[2]，這得益于肺癌基因靶向治療和免疫治療的進步。隨著肺癌一系列致癌驅動基因的確定，攜帶驅動基因陽性如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合或c-ros癌基因1（c-ros oncogene 1，ROS1）融合等的晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），尤其是肺腺癌（lung adenocarcinoma，LAD）患者，經靶向藥物治療后，預后及生存期得到了明顯改善[3-4]。然而針對驅動基因陰性的晚期NSCLC患者既往經典的治療方案為含鉑雙藥的化療[5]，隨著以程序性死亡受體 1（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PDL1）和細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）為靶點的免疫抑制劑如派姆單抗（pembrolizumab）、納武單抗（nivolumab）、阿特珠單抗（atezolizumab）、特瑞普利單抗（toripalimab）、信迪利單抗（sintilimab）、卡瑞利珠單抗（camrelizumab）、替雷利珠單抗（tislelizumab）和伊匹單抗（ipilimumab）等[6-10]應用于肺癌領域并取得驚人的成果，徹底改變了驅動基因陰性的晚期NSCLC一線、二線和后線治療選擇。本文報道1例接受卡瑞利珠單抗一線治療的老年性晚期肺鱗癌（squamous cell lung cancer，SQCLC）患者，截至投稿時持續有效，且耐受性良好，臨床獲益明顯。

1 病例資料

患者男性，81歲，因“咳嗽、咳痰、氣促、吞咽困難5月，加重1周”于2019年12月16日就診于曲靖市第二人民醫院。2019年12月17日行胸部計算機斷層掃描（computed tomography，CT），檢查提示：右肺門區病灶考慮中央型肺癌并右肺上葉及下葉支氣管受侵、右肺下葉阻塞性肺炎并肺不張；病灶包繞右肺下動脈并向縱隔內侵犯食管；肺門及縱隔淋巴結增大；右側胸膜腔少量積液（圖1A）。行腹部CT、腦部核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及全身骨掃描等檢查未見轉移。行痰液液基細胞學檢查（liquid-based cytologic test，LCT）提示：見鱗狀細胞癌。因患者高齡，無法耐受纖維支氣管鏡檢查，未行組織學病理確診。臨床診斷為：右肺中央型肺鱗癌cT4N2M1a ⅣA期。采集血漿送基因檢測提示：EGFR/ALK/ROS1均為野生型。體力狀況評分（physical stamina，PS）為2分。患者拒絕行一線單藥化療。于2019年12月24日行卡瑞利珠單抗（200 mg）單藥治療，主要不良反應是免疫相關不良反應（immune-related adverse events，irAEs）表現為雙下肢皮膚1級反應性毛細血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP），患者咳嗽、咳痰、氣促及吞咽困難癥狀改善。2020年2月2日行胸部CT提示：右肺門病灶較前有縮小，右肺下葉阻塞性肺炎及肺不張較前吸收（圖1B），根據實體瘤免疫治療療效評價標準（immune response evaluation criteria in solid tumor，iRECIST），療效評價為疾病穩定（stable disease，SD）。于2020年2月3日行卡瑞利珠單抗（200 mg）單藥治療，主要不良反應為雙下肢皮膚1級RCCEP，患者咳嗽、咳痰、氣促及吞咽困難癥狀明顯改善。于2020年3月10日行卡瑞利珠單抗（200 mg）單藥治療，患者雙下肢皮膚RCCEP發生皺縮、干燥及顏色變黑，無其他不良反應，患者偶感咳嗽、咳痰及氣促，進食通暢。2020年5月29日行胸部CT提示：右肺門病灶較前有縮小，右肺下葉阻塞性肺炎及肺不張較前基本吸收（圖1C），結合iRECIST，療效評價為疾病部分緩解（partial response，PR）。于2020年6月1日行卡瑞利珠單抗（200 mg）單藥治療，患者雙下肢皮膚RCCEP已消退，未留瘢痕，偶感咳嗽、咳痰及氣促，進食通暢。后因患者經濟情況未再行治療。截至2020年12月31日，電話隨訪觀察，患者病情平穩，癥狀仍持續改善，疾病得到良好控制。

圖1 患者治療期間胸部CT表現

2 討論

近年來，基因靶向治療在驅動基因陽性的肺腺癌患者中取得了令人矚目的成就。然而，由于肺鱗癌的高度異質性及高腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB），使得以驅動基因為靶點的治療在晚期肺鱗癌患者中的探索屢屢失敗。既往驅動基因陰性的晚期肺鱗癌的一線治療仍以吉西他濱聯合鉑類或紫杉醇聯合鉑類化療為首選，但療效有限。隨著免疫治療的全面崛起，以PD-1抑制劑為首的治療在晚期肺鱗癌領域中大放異彩，徹底改變了晚期肺鱗癌的一線、二線乃至后線治療的選擇[11]。

KEYNOTE-407[12]是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，旨在評估帕博利珠單抗或安慰劑聯合卡鉑和紫杉醇或白蛋白紫杉醇治療Ⅳ期肺鱗癌患者的療效和安全性。結果顯示，相比于安慰劑聯合卡鉑和紫杉醇或白蛋白紫杉醇化療，帕博利珠單抗聯合化療顯著提高患者的客觀 緩 解 率（objective response rate，ORR）（57.9%vs.38.4%），明顯延長患者的中位總生存期（overall survival，OS）（17.1個月vs.11.6個月）和無進展生 存 期（progression free survival，PFS）（8.0 個 月vs.5.1個月）。無論患者的PD-L1表達水平即腫瘤細胞陽性比例分數（tumor proportion score，TPS）如何，均可以從帕博利珠單抗聯合卡鉑和紫杉醇或白蛋白紫杉醇化療中獲益，且安全可控。基于KEYNOTE-407研究的成功，帕博利珠單抗聯合卡鉑和紫杉醇獲美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）和國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準用于轉移性鱗狀NSCLC的一線治療。至此，免疫治療為驅動基因陰性的晚期肺鱗癌治療帶來全新的選擇。

國內自主研發的PD-1抑制劑在晚期肺鱗癌治療領域中也取得突破性進展。ORIENT-12研究[13]和BGB-A317-307研究[14]的亮眼數據使信迪利單抗聯合化療和替雷利珠單抗聯合化療成為晚期肺鱗癌治療的又一利器。2020年ASCO會議上公布MA-NSCLC-Ⅱ-004研究[15]，該研究為卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼（Apatinib）用于晚期肺鱗癌一線治療的Ⅱ期臨床研究，結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期肺鱗癌患者療效佳且安全可控，為肺鱗癌一線治療的選擇提供臨床依據。此外，針對卡瑞利珠單抗聯合化療或單藥治療晚期肺鱗癌的臨床研究也在相繼開展，期待更好的數據。

本組病例為驅動基因陰性的Ⅳ期老年性肺鱗癌患者，PS為2分，拒絕行單藥化療，結合患者耐受性、意愿和經濟情況，選擇卡瑞利珠單抗單藥作為治療方案。從療效看，本組病例獲得良好的獲益，考慮免疫治療的拖尾效應，患者因經濟情況未再行治療，電話隨訪仍在進行中，OS尚未達到，患者疾病得到控制，生活質量得到明顯改善。從安全性看，患者行4周期卡瑞利珠單抗治療過程中，最大的副反應為RCCEP，RCCEP是一種主要發生于皮膚的并以真皮層毛細血管增多和毛細血管內皮細胞增生為病理學特征的形態學表現，且呈現出動態變化和自限性表現[16]，該患者主要為雙下肢皮膚的RCCEP，隨著治療進程的推進而自行消失，安全性可控。

綜上所述，免疫治療為肺癌患者帶來了新的曙光，打破了肺鱗癌治療壁壘，為晚期肺鱗癌患者治療帶來全新選擇。與此同時，鑒于腫瘤和腫瘤微環境的高度異質性，免疫治療仍需進行進一步探索，免疫治療聯合化療、放療、抗血管生存藥物及雙免聯合如PD-1/PD-L1聯合TIGIT抗體或IL-1β抑制劑已成為目前免疫治療的新趨勢。相信隨著越來越多臨床研究的深入，中國自主研發的卡瑞利珠單抗及其他免疫檢查點抑制劑將為更多肺癌患者帶來福音。