精神分裂癥患者服用奧氮平所致代謝綜合征的研究進展

曹金聚 陳 革 劉繼鵬 單連山 李 業 毛偉東 王國強 盛廣睿

山東省平度市精神病防治院，山東平度 266700

精神分裂癥的主要臨床表現為情感淡漠、意志缺乏、行為退縮以及思維異常等，迄今為止關于該病的具體發病機制尚未完全明確[1]。精神分裂癥呈慢性進行性發展，具有較高的致殘率，部分患者甚至會出現嚴重暴力和（或）自殺傾向，對患者自身、家庭以及社會造成極大危害[2]。抗精神病藥物是目前國內外治療精神分裂癥的重要手段，且二代抗精神病藥物逐漸成為治療精神分裂癥的首選藥物。奧氮平作為一種非典型抗精神病藥物，臨床應用極為廣泛。但奧氮平在治療過程中，易引發血糖、血壓、血脂異常等代謝綜合征，增加不良反應發生率，從而嚴重影響患者服用奧氮平的依從性[3]。由此可見，如何有效對奧氮平所致代謝綜合征進行診治顯得尤為重要，亦是改善患者預后的關鍵。鑒于此，本文通過對精神分裂癥患者服用奧氮平所致代謝綜合征的中西醫相關研究進行綜述，旨在為防治奧氮平所致代謝綜合征提供參考依據。

1 精神分裂癥與代謝綜合征

目前，臨床上已有多項研究報道[4-6]，相較于正常人群而言，代謝綜合征在精神分裂癥患者中的發病率明顯更高，可能是多種因素共同作用的結果。代謝綜合征（metabolic syndrome，MS），主要是指集肥胖、糖代謝異常、血壓異常以及血脂紊亂等多種代謝危險因子于一身的癥候群，亦是糖尿病以及心血管疾病發病的獨立危險因素，因涉及多個學科而受到廣泛關注[7]。美國一項關于成人高膽固醇血癥的普查報告顯示[8]，有23.7%的美國成年人患代謝綜合征，其中20～29歲人群患病率為6.7%，60～69歲高齡人群患病率高達43.5%。國內一項隊列流行病學研究指出，代謝綜合征發病率為13.3%，腰圍增大是MS的主要危險因素[9]。目前，國內外多項研究均證實[10-12]，精神分裂癥患者伴發肥胖、糖尿病、血脂異常以及猝死等并發癥的風險較高；且相較于正常人群而言，精神分裂癥患者的代謝綜合征發病率較高，其可能和抗精神病藥物的不良反應以及精神疾病本身等多種因素密切相關。國外學者Ryan等[13]對首發未使用抗精神病藥物的精神分裂癥患者進行研究發現，相較于正常健康人群，精神分裂癥患者具有明顯的糖耐量減低和胰島素抵抗特征，且血清胰島素水平異常升高，最終考慮可能和精神分裂癥患者的糖代謝、胰島素分泌異常以及精神疾病自身的代謝因素相關。體重增加以及肥胖是接受傳統或非典型抗精神病藥物治療的常見不良反應，亦是導致糖尿病的危險因子。病程越長，服藥時間越長，發生糖脂代謝異常的風險就越高。

2 抗精神病藥物奧氮平和代謝綜合征

抗精神病藥物會引發精神分裂癥患者糖脂代謝紊亂等一系列代謝綜合征的觀點，已有報道[14-15]。其中，第一代抗精神病藥物會導致明顯的體重增加和血脂異常[16]。第二代抗精神病藥物（又稱非典型抗精神病藥物）則會引起體重增加以及中心性肥胖，繼而引發糖脂代謝異常[17]。兩代藥物所致體重增加的機制可能與食欲增強、活動減少以及藥物直接影響體內代謝調節有關。奧氮平作為臨床應用較為廣泛的第二代非典型抗精神病藥物，具有較強的鎮靜作用，從而可能導致患者少動多睡，并刺激胃酸分泌導致食欲增強，最終引發肥胖或體重增加，導致糖脂代謝紊亂[18]。長期服用奧氮平極易破壞機體內的糖脂代謝平衡，引起體重增加、高血糖、高三酰甘油血癥等一系列繼發性代謝不良反應。美國糖尿病協會、美國精神病協會等曾聯合發布了關于奧氮平等多種非典型抗精神病藥物和糖尿病相關性的共識報告[19]。同時，臨床上越來越多的研究發現，精神分裂癥、抗精神病藥物奧氮平與內分泌代謝之間存在著緊密相關性[20-22]。精神分裂癥患者易罹患多種代謝性疾病，包括血糖異常、血脂升高和體重增加等，而抗精神病藥物可能進一步增加該種風險。一項非典型抗精神病藥物治療首發精神病的對照試驗表明[23]，奧氮平組患者的體重增加較為明顯，且有4/5以上的患者體重相較于基線增加7%以上，平均每月體重增加（1.76±2.09）kg。由此可見，奧氮平在治療精神病患者的過程中，可能對體重造成極大影響。此外，國外學者Arango等[24]的一項前瞻性隊列研究顯示，奧氮平組患者的胰島素抵抗發生率為23.53%，明顯高于利培酮組以及喹硫平組，且高血糖、高膽固醇以及高三酰甘油的發病率分別是19.23%、38.46%、24.00%。另外，Kahn等[25]的研究亦證實，服用奧氮平1年后，患者高血糖發生率為30%，且空腹胰島素水平升高。盡管各項研究結果稍有差異，但均表明服用奧氮平會導致體重增加、血脂和血糖升高、胰島素抵抗等一系列代謝綜合征。

3 奧氮平所致代謝綜合征的可能機制

長期服用奧氮平不但會增加血液中的胰島素水平，同時亦會降低機體對胰島素的耐受性。奧氮平所致精神分裂癥患者糖脂代謝異常和體重增加的主要原因可能為：①奧氮平對脂肪細胞的胰島素受體發揮較強影響作用，同時改變脂肪細胞的胰島素受體數目及其親和力，從而會在一定程度上影響患者的血糖調節與血糖水平。若長期應用，會明顯增加患者發生糖尿病的幾率[26]。②奧氮平可能對5-羥色胺、組胺以及多巴胺等多種受體產生影響，且該藥物對5-羥色胺2A以及組胺H1等受體的影響程度明顯高于對多巴胺受體的影響，繼而極易增加患者的體重指數（boby mass index，BMI），進一步引發肥胖。③奧氮平在影響患者胰島素受體的同時，加劇了脂肪分解，進一步引發三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇等指標水平的升高。④隨著患者BMI的增加，會導致血脂代謝發生異常，進而引起血脂升高，促進代謝綜合征的發生。⑤奧氮平會導致食欲增加、過度鎮靜，繼而引起肥胖，產生胰島素抵抗以及因胰島素分泌相對不足而導致血糖異常，或5-羥色胺抑制了胰島β細胞功能導致胰島素分泌減少而發生高血糖[27]。

4 奧氮平所致代謝綜合征的治療

4.1 中醫治療

中醫認為，脂肪、糖以及蛋白質等均屬于“精微物質”范疇。精微物質運化失常時，便可積聚成痰濕，阻滯氣機，嗜食肥甘厚膩者，生膏生脂，引發肥胖。肥胖生中滿，中滿生內熱，脾失健運，水液運化失常，化生痰濕，故治療代謝綜合征當以清熱燥濕、化痰為主。奧氮平所致代謝綜合征的初始表現便是“聚痰生濕”，患者往往出現痰濕內阻、胃熱傷津及脾氣虧虛。溫膽湯中的半夏、陳皮具有燥濕化痰的功效；茯苓則可利濕；竹茹具有清郁熱的功效；炙甘草可健脾補中。諸藥共用，可有效減輕奧氮平所致代謝綜合征的不良反應。劉赟等[28]對采用奧氮平治療的精神分裂癥患者增用溫膽湯，明顯改善了患者血糖、血脂水平以及BMI值，充分肯定了溫膽湯治療奧氮平所致代謝綜合征的療效。也有研究采用善解氣、血、痰、濕、火、食6種郁證的六郁湯進行治療，結果顯示六郁湯可顯著改善服用奧氮平所致代謝綜合征患者的糖脂代謝，降低血清空腹血糖糖化血紅蛋白、三酰甘油及BMI指數，同時不影響奧氮平自身療效的發揮[29]。此外，謝穗峰等[30]采用復方丹參滴丸對18例奧氮平所致代謝綜合征患者進行干預，結果表明12周后，干預組體重和BMI顯著降低，同時胰島素抵抗作用獲得明顯改善，證實復方丹參滴丸亦是一種安全性高、耐受性強的治療方法。

4.2 西醫治療

高倩等[31]將接受奧氮平治療后出現糖脂代謝紊亂的女性精神分裂癥患者隨機分作干預組和對照組，其中干預組予以二甲雙胍緩釋片治療，結果發現干預組患者的BMI、血糖、血脂改善程度均明顯優于對照組。此外，馮婉霞[32]通過比較二甲雙胍聯合奧氮平與單純奧氮平治療首發精神分裂癥患者的療效發現，聯合治療組治療后，第4、8、12周時的BMI以及血糖、血脂水平均明顯優于對照組。吳仁容等[33-34]均證實，二甲雙胍對改善奧氮平所致精神分裂癥患者體重增加的療效較為理想。上述研究均說明，二甲雙胍用于治療奧氮平所致代謝綜合征具有較高的有效性、安全性。

5 結論

應用奧氮平治療精神分裂癥所引發的代謝綜合征，其主要作用機制可能和以下幾點有關：①影響脂肪細胞的胰島素受體數目及其親和力；②調節5-羥色胺、組胺以及多巴胺等多種受體，使患者體重增加；③導致食欲增加、過度鎮靜，引起肥胖，產生胰島素抵抗，導致胰島素分泌相對不足；④5-羥色胺抑制了胰島β細胞正常功能，導致胰島素分泌減少。此外，治療精神分裂癥患者服用奧氮平所致代謝綜合征的方式較多。其中，西醫治療以二甲雙胍為主，中醫治療可采用溫膽湯、六郁湯、復方丹參滴丸等。

綜上所述，如何綜合患者個體差異，制訂合理有效的個體化治療方案是醫學界所面臨的新挑戰。對精神分裂癥患者進行抗精神病藥物治療的同時，應重視伴發的軀體疾病。