重癥患者抗生素相關性腹瀉的治療和預防

李 雯，段 軍

（中日友好醫院 外科重癥醫學科，北京 100029）

腹瀉是臨床上發病率較高的病癥之一，常見于消化功能紊亂、免疫功能低下、細菌或病毒侵襲者。有一種特殊類型即抗生素相關性腹瀉 （antibiotic associated diarrhea，AAD），是由于使用廣譜抗生素而引起的以腹瀉為主要臨床癥狀的腸道菌群失調癥，發病率為5%～35%[1～4]，在重癥患者中的發病率較高。

1 病因

AAD 的發生，多認為是由于抗生素破壞了腸道菌群的自然生態平衡，使耐藥的難辨梭菌、克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌及真菌[5]等大量繁殖，導致腸道菌群失調引起腹瀉。而由于廣譜抗生素的大量使用，AAD 在重癥醫學科（intensive care unit，ICU）患者中的發病率較高。AAD 與抗生素使用的時間和種類密切相關，理論上任何抗生素都有可能引發AAD，最常見的是克林霉素、頭孢類、喹諾酮類和阿莫西林等[6]。常在應用抗生素治療后4～6d 發生，晚者可至停用抗生素后3 周出現，輕者大便每天2～3 次，可在停用抗生素后自行緩解；重者有大量水樣便、蛋花樣或淺綠色水便，少數表現為糞便潛血陽性或血性便，大便每日可達數十次，患者可排出脫落的塊狀偽膜。根據病情嚴重程度，AAD 可以分為單純性腹瀉、結腸炎和偽膜性腸炎。

目前普遍認為，大量微生物寄居于人體胃腸道，構成了復雜而龐大的微生態系統，不同種類的腸道菌群之間相互協同和拮抗，在質和量上形成一種動態平衡，構成了腸道黏膜屏障的生物屏障部分，發揮抑制致病菌、免疫調節、降解食物殘渣、合成營養物質等作用[7]。正常腸道菌群是維持腸道功能、維持腸道黏膜屏障完整、抑制條件致病菌生長、防止菌群移位的重要因素，一旦腸道微生物群的組成、分布及數量發生改變，超出其自身調節能力，即可導致腸道微生態失衡，引起腸道甚至全身一系列病理生理改變，進而引發AAD。抗生素打破了腸道的微生態系統的平衡，某些外來細菌、條件致病菌和耐藥共生菌成為優勢菌群，是引起腹瀉的主要原因。抗生素介導的腸道微生態失衡不僅可引發AAD，還與肥胖、哮喘、過敏及炎性腸病相關[8]。病原菌以難辨梭菌、產氣莢膜桿菌、金黃色葡萄球菌、白色假絲酵母菌等常見，其中難辨梭菌是引起偽膜性腸炎的元兇，難辨梭菌為人類腸道正常定植菌，屬于革蘭陽性產芽胞厭氧菌，主要通過糞-口途徑傳播，而其對消毒劑如乙醇、肥皂、高溫和干燥有很強的抵抗力，可以在物體表面存活數月到數年。有證據表明微生物介導的膽汁酸代謝在難辨梭菌感染的發病機制中發揮重要作用[9]。

年齡是影響患者腹瀉發生率的獨立危險因素[10]，兒童與老年患者是腹瀉發生的高危人群，可能與他們的生理特征有關[11]：兒童正處于生長發育期，胃腸功能尚未發育完全，腸內環境易受到外界因素影響，而老年患者全身各器官均有不同程度的退行性變化，胃腸道動力不足，當受到抗生素刺激后，胃腸黏膜被破壞，功能進一步減弱。胃腸功能障礙本身便降低了患者的營養吸收能力，營養缺失不利于受損組織黏膜的修復和免疫功能的恢復，這就形成一個惡性循環，因此營養狀況也是影響患者腹瀉發生率的獨立危險因素。此外，易感因素還包括：機械通氣[12]、禁食狀態、APACHE Ⅱ評分高、白蛋白水平低、應用質子泵抑制劑[13]、接受長期廣譜抗生素治療、慢性疾病史、免疫功能低下、侵襲性操作（手術、氣管插管、留置尿管等）、應用抗腫瘤藥物、住院時間長[14]及行腸外營養治療[15]等。

重癥患者常出現顯著的胃腸功能下降，主要表現為腹脹，以及腸鳴音減弱或消失，在此基礎上使用廣譜抗生素更容易造成腸道菌群失調，嚴重影響胃腸道功能，導致AAD。重癥患者多需應用抗生素治療，且以廣譜抗生素使用居多，有的甚至聯合應用多種廣譜抗生素，可能擾亂正常腸道菌群平衡，主要表現為對所用抗生素敏感的菌群被大量殺滅或抑制，而非敏感菌群則失去制約而大量繁殖，或者某些外來細菌在腸道定植并大量繁殖，成為優勢菌群，從而引起AAD。重癥患者發生AAD 的主要機制是：（1）應用廣譜抗生素后腸道生理性細菌明顯減少，使多糖發酵成短鏈脂肪酸減少，未經發酵的多糖不易被吸收，滯留于腸道而引起滲透性腹瀉；（2） 抗生素直接作用可引起腸黏膜損害；（3）難辨梭菌感染。AAD 會導致腸道屏障功能喪失，腸道細菌移位，也是發展成膿毒癥的病因之一。重癥感染患者由于腸道供血不足，消化道黏膜萎縮，腸蠕動減弱，腸道免疫功能下降，再使用廣譜抗生素造成正常菌群明顯減少，導致致病菌大量繁殖極易發生AAD。重癥患者常禁食，發生AAD 的概率是未禁食患者的3.129 倍，尤其是在嚴重感染情況下胃腸道動力減低，消化液分泌少，腸黏膜攝取營養障礙，腸道黏膜屏障受損，甚至壞死脫落，通透性增加，這些因素增加了AAD 的發生率。

2 治療

輕型腹瀉者，在停用抗生素后，大多數很快恢復。抗生素相關性出血性結腸炎，約85%患者與口服氨芐西林及其衍生物相關，可能是藥物變態反應引起，一般在停用藥物后很快恢復。對于初次發病的輕、中度感染患者，治療的關鍵在于立即停用可疑抗生素并適量補液。對于確診或高度疑診為難辨梭菌相關性腹瀉或偽膜性腸炎的患者，要進行積極治療。可選用口服/鼻飼甲硝唑500mg，3 次/d，療程10d 或直接口服/鼻飼萬古霉素125mg，4 次/d，療程10～14d。嚴重的或者復雜的可以使用非達霉素200mg，口服/鼻飼，2 次/d，療程10d 或萬古霉素500mg 直腸給藥，4 次/d。也可以靜脈注射甲硝唑500mg，3 次/d。癥狀嚴重的需要行結腸鏡檢查，評估病情和明確病因。應盡量避免使用莨菪堿類解痙藥及易蒙停等止瀉藥。難辨梭菌在抗生素致菌群失調時才容易在腸道定植，可以用甲硝唑和萬古霉素治療，但由于不能殺滅其芽胞，故容易復發。研究發現，異體糞便移植可明顯改善患者腸道菌群紊亂[20，21]，已經有不少的醫療中心開展糞菌移植治療難治性難辨梭菌相關性腹瀉。研究顯示，糞菌移植可以使92%的患者病情得以緩解，其中89%的患者在進行1 次糞菌移植后病情即明顯好轉。此外，聯合使用益生菌以重建腸道正常菌群也可以有效抑制難辨梭菌芽胞的生長。

目前推薦用于輔助治療AAD 的微生態制劑主要包括嗜酸乳酸桿菌、干酪乳酸桿菌、保加利亞乳酸桿菌、嗜熱鏈球菌和布拉酵母菌等。其主要原因是益生菌會導致機體產生乳酸、細菌素、短鏈脂肪酸及乙酸等，使腸道內pH 值維持在酸性狀態，從而抑制致病菌的生長和繁殖，優化腸道環境，并對部分炎癥因子發揮抑制作用，減輕炎癥反應，提高機體的免疫調節能力[22～26]。為重癥患者腸道內提供乳酸桿菌等活菌制劑及使用腸內營養，可部分達到預防AAD的作用，但由于重癥患者胃腸功能減弱，胃腸道內外源性的活菌很難迅速分布到腸腔內起到預防AAD 的作用。使用促胃腸動力藥物、灌腸等胃腸動力刺激方法均可改善胃腸功能，比單獨使用益生菌預防AAD 效果更好，提示胃腸功能的喪失也是導致重癥患者發生AAD 原因之一，因此改善胃腸功能也可能是預防AAD 發生的方法之一。

3 預防

AAD 在ICU 的發生率高，死亡率也高，故ICU 的醫護人員需提高對AAD 的認識，及時診斷和干預，防止由此引起嚴重并發癥。預防AAD 的關鍵在于加強防護，防止交叉感染。重癥患者出現腹瀉時，醫護人員應注意觀察大便性狀、次數、有無膜狀漂浮物等，及時查便常規、便涂片[27，28]、便培養，必要時行結腸鏡檢查，以明確腹瀉原因。對入住ICU 的高危患者，可口服/鼻飼整腸生2～4 粒/次，3 次／d，發揮益生菌制劑的腸道屏障和修復作用，預防AAD 的發生。

4 總結

抗生素應用時間越長，越容易造成機體功能損害，繼而引起腸道菌群失衡[29]。聯用抗生素更易導致機體腸道菌群發生改變，造成腸道微生態失衡、糖代謝率下降，糖類在腸道中滯留、在有機酸的作用下引起腹瀉[30]。重癥患者胃腸道功能較差，對藥物耐受性不佳，若抗生素種類及療程未得到合理控制，易造成腸道菌群失調，引起腹瀉。微生態制劑對細菌繁殖有抑制作用，能優化腸道環境，對部分炎癥因子發揮抑制作用，可減輕機體炎癥反應，促進腸道黏膜屏障功能恢復，改善機體免疫功能，預防性給予重癥患者微生態制劑治療、改善胃腸功能等可能會降低其發生ADD 的風險。