林奇綜合征的基因學、診斷及治療相關進展

王曉樂 何淼龍 寧方玲 菅金波

1.濱州醫學院附屬醫院腫瘤科，山東濱州 256600；2.濱州醫學院附屬醫院婦產科，山東濱州 256600

林奇綜合征（lynch syndrome，LS），是一種常染色體顯性遺傳性疾病，約占結直腸癌發生率的3%[1]。該疾病是由錯配修復基因（mismatch repair，MMR）突變所致，臨床上表現出微衛星不穩定性（microsatellite instability，MSI）。林奇綜合征的診療和管理不斷完善，但受普及度不高、技術限制等因素的影響，漏診率較高。在臨床工作中，最重要是能正確判斷存在高風險的個體和家族，實行正確的管理，才能降低腫瘤的發生率和死亡率。現就林奇綜合征的遺傳學、診斷、治療及管理等方面進行闡述。

1 遺傳學

當錯配修復基因出現突變，無法表達相關蛋白，導致DNA 微衛星重復序列長度改變，出現MSI，導致體細胞突變加速積累，從而導致腫瘤的發生[2]。公認的錯配修復基因有：MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 和MLH3[3-4]。MLH1 在 染 色 體3p21，MSH2在 染 色 體2p16，MSH6 在 染 色 體2p16，PMS2 在染 色 體7p22，MLH3 在 染 色 體2p16、5q11[5]。其中MLH1 和MSH2 是 主 要 的MMR 基 因，大 約70%～90%的LS 是由于MLH1、MSH2 基因的缺失，10%～30%是由于MSH6、PMS2 基因的缺失[3-4]。除此之外，還有大約3%的LS 是由于上皮細胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EPCAM）基因突變引起的，EPCAM 參與上皮細胞黏附、細胞信號擴增。EPCAM 在MSH2 的上游，EPCAM 3'末端的缺失導致MSH2 啟動子甲基化，MSH2 被沉默，從而引起LS[6]。存在MLH1 或者MSH2 基因突變的個體患有Ⅱ類LS 的風險高，尤其是存在MSH2基因突變的男性患有各種腫瘤的風險最高[7]；存在MSH6 基因突變的個體患有結直腸癌的風險低，但發生婦科腫瘤的風險高[8]。在腸外腫瘤患者的數據中，非婦科腫瘤的患者MSH6 或者PMS2 是非常稀少的[9-10]。

2 分類及診斷標準

2.1 分類

根據是否合并腸外腫瘤，將LS 分為Ⅰ類和Ⅱ類。Ⅰ類是指結直腸癌是家族中唯一的惡性腫瘤，Ⅱ類是指除了結直腸癌之外還可能發生腸外腫瘤。

2.2 診斷標準

1991 年HNPCC 協 作 組 確 定 了LS 篩 查 的Amsterdam 標準（AC Ⅰ標準）：①至少有3 例患者患有結直腸癌，其中至少有1 例是其他2 例的一級親屬；②至少連續2 代患病；③至少有1 例患結直腸癌的發病年齡＜50 歲；④排除家族性息肉病（FAP）[11]。在1999 年對標準進行了修訂為AC Ⅱ標準。AC Ⅱ標準是在AC Ⅰ的基礎上添加腸外腫瘤的可能[12]。但是滿足AC Ⅱ標準的患者只有50%存在配錯修復基因突變，而68%的LS 會被漏診[13]。隨后出現了Bethesda（貝斯特）標準，內容：①發病年齡＜50 歲；②同時或異時發生結直腸癌或者腸外腫瘤；③年齡＜60 歲，腫瘤為MSI-H；④有2 例一級親屬或二級親屬患有結直腸癌或者腸外腫瘤[14]。由于以上不同的篩查標準都有較高的漏診率，所以NCCN 指南推薦所有初診的結直腸癌患者均要行MSI 或者dMMR 檢測[15]。對于MSI的檢測，主要五個位點：BAT25、BAT26、D2S123、D17S250、D5S346。有2 個以上位點存在不穩定性，為高度微衛星不穩定性（MSI-H）；有1 個位點不穩定，為低度微衛星不穩定性（MSI-L）；如果沒有位點不穩定，則為微衛星穩定（MSS）[16]。對于dMMR檢測，主要通過免疫組化檢測4 個蛋白： MLH1、MSH2、MSH6、PMS2。只要一個蛋白出現染色缺失，則為dMMR。對于dMMR 或者MSI-H 的患者均建議行胚系突變檢測，明確是否為LS[17]。

3 臨床特點監管及治療

與林奇綜合征有關的腫瘤有結直腸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌、膽管癌、尿路上皮癌、小腸癌、腦中樞系統腫瘤及皮脂腫瘤[2]。

3.1 結直腸癌

3.1.1 臨床特點 發病年齡早、右半結腸多見、同時或異時合并其他腫瘤、從腺瘤發展到癌的速度快[18-19]。病理特點：未分化多見；腫瘤周圍存在淋巴細胞浸潤；含有黏液腺成分、印戒細胞或篩狀細胞[20-21]。在人群中，大約10%的大腸癌發病年齡在50 歲以下，而LS 中50%的發病年齡在50 歲以下。LS 生存者中同時或異時患有大腸癌的風險高，大約15%～20%在10 年之內發生第二大腸癌，大約40%～50%在20 年內發生，大于60%會在30 年內發生[22]。LS 從腺瘤發展為癌的時間為2 ～3 年，而正常情況下是4 ～10 年[23-24]。

3.1.2 監管 LS 的管理不同于散發的結直腸癌患者，其監視的年齡應在20 ～25 歲。對于LS 患者及家系成員建議從25 歲開始每年1 次或者1 年兩次結腸鏡檢查，如果家族中有發病年齡更早建議檢查也需要提前5 ～10 年[25-26]。有證據表明攜帶PMS2 或者MSH6 突變的個體可能降低外顯率，不需要相同的監管頻率，結腸鏡的監視年齡可推遲至30 歲開始[27-28]。

3.1.3 治療 雖然目前沒有證據證明結腸次全切術可提高生存率，但是對于患者LS 大腸癌患者可以考慮結腸次全切除，考慮到術后生活質量，全結腸切除術需要慎重，很少有臨床醫生推薦預防性結腸切除[2]。術后輔助治療方面：對于術后Ⅱ期，以氟尿嘧啶為基礎輔助治療沒有顯示臨床獲益；而對于術后Ⅲ期，則是FOLFOX 或CAPOX 的系統治療。對于轉移的大腸癌而言，需結合基因突變情況，在以FOLFOX、CAPOX 或FOLFIRI 化療方案為基礎，聯合靶向藥物西妥昔單抗或貝伐珠單抗治療。Burn J 等[29]的研究表明服用阿司匹林4 年以上可以降低結腸癌的風險，但尚缺乏足夠證據。研究表明，LS 腫瘤微環境會誘導浸潤的T 細胞高表達PD-1，對于轉移性結直腸癌患者既往經化療藥物治療失敗后，可考慮免疫治療。納武單抗（Nivolumab）聯合伊匹單抗（Ipilimumab）在反應率和疾病控制率方面比單用納武單抗更高[30]。

Ⅱ期結腸癌患者MSI 的比例占所有結腸癌的15%而Ⅲ期以上結腸癌，其MSI 的比例分別占14%和4%，從這個角度證實了存在MSI 的結直腸癌分期偏早，預后好[31]。

3.2 子宮內膜癌

3.2.1 病理特點 瘤旁淋巴細胞、顯著浸潤腫瘤的淋巴細胞、異型的腫瘤細胞呈現出兩種單一不同的腫瘤細胞群[32]。LS 占發病年齡較早的子宮內膜癌患者的8%～9%，占同時患子宮內膜癌和卵巢癌的7%～21%[2]。

3.2.2 監管及治療 目前無明確的監管手段，關鍵在于早發現，早治療。對于沒有生育要求的可考慮預防性子宮及卵巢切除術。因為子宮內膜癌的中位發病年齡是55 歲，所以推薦50 歲行經腹子宮及雙側輸卵管切除術[33]。有報道口服避孕藥可降低LS 相關的子宮內膜癌和卵巢癌的風險[34]。

有研究表明[35]，在相同基因突變的情況下，發病年齡也存在差異，這就提示除了基因因素，還存在環境的因素。進一步探討環境因素的影響，避免高危環境因素，可指導LS 家系成員，延緩疾病的發生，甚至避免疾病的發生。目前研究表明，體重可能是個高危因素。

4 展望

對于LS 的相關臨床研究及基礎研究較多，但是近幾年國內才有了認識及相關研究。LS 家系屬于一類特殊群體，LS 在我國的分布情況、發病情況還缺乏大樣本臨床數據。LS 發病早，預后好的機制還不明確，如何針對LS 選擇精準治療也尚未解決。對于臨床醫生，需重視林奇綜合征的篩查，早期監管，可避免腫瘤的發生，或者早期發現腫瘤，提高腫瘤的治愈率。