微生物-腸-腦軸在缺血性腦卒中的研究進展

顏山荃 楊錫彤 王光明▲

1.大理大學臨床醫學院，云南大理 671000；2.大理大學第一附屬醫院基因檢測中心，云南大理 671000

腸-腦軸（the gut-brain axis， GBA）是存在于大腦與腸道之間的一個信息通道，眾多的系統與器官參與其中，腦與腸道之間可以直接進行信息交流[1]。腸道菌群（gut microbiota，GM）是指在生物個體腸道中定植的所有微生物。GM是機體健康和疾病的重要參與者，賦予了機體實質性的代謝、免疫和腸道保護功能[2]，在維持宿主的內環境穩態中發揮了重要作用。腸道菌群失調及其代謝產物的異常分泌均能通過腸-腦軸傳遞給大腦促進炎癥介質的釋放，從而導致機體發生相應的炎癥反應。

近年來，腸道菌群在影響腦卒中的發生、發展以及對該疾病的治療潛力等方面愈發受到人們的關注，尤其是缺血性卒中。為進一步了解腸道菌群對缺血性腦卒中類疾病的影響，本研究現將對腸道微生物群與缺血性腦卒中之間的相互作用進行綜述。

1 腸-腦軸

GBA是為讓大腦的認知和情感中心與周圍腸道活動過程能夠相互連接起來而形成的一個信息通道[1]。GBA包含了腸道微生物及其代謝產物、腸壁上的神經組織、神經-免疫系統、神經內分泌系統及中樞神經系統等[3]。眾多的研究[4-5]表明，腸道菌群在影響GBA方面具有重要作用。因此，一個新概念被提出：微生物-腸-腦軸，可以進一步地解釋腸道菌群如何介導胃腸道與大腦之間的相互作用以及腸道菌群怎樣借助神經、內分泌、免疫系統參與和大腦之間的信號傳遞。

2 腸道菌群與人類健康

腸道菌群是一類天然存在于生物體內的微生物，指在機體腸道內定居的整個微生物種群。微生物通常被認為是引發機體生理病理反應的刺激源，但實際上它們能與機體和諧相處并保持著良好的共生關系[6]。腸道菌群合成的短鏈脂肪酸是宿主豐富的能量來源，同時也在維持腸道完整性和抗炎方面發揮關鍵作用[7]。三甲胺N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）作為腸道代謝產物之一，目前已被證實該類物質對腦卒中風的發生有促進作用[8]。早期動物研究發現，與正常培養的小鼠相比，用富含卵磷脂的飼料飼養的小鼠更易患上動脈粥樣硬化[9]。因為卵磷脂能夠被腸道菌群分解成三甲胺，隨后三甲胺又被運送至肝臟，通過相應酶的催化作用，最終變成氧化三甲胺并作用于機體進而增加機體卒中的風險[10]。

目前，腦卒中是全世界范圍內引起致殘率和致死率不斷增長的主要原因之一[11]。除腦卒中以外，阿爾茨海默癥、多發性硬化癥、盧伽雷氏病等疾病的發生、發展也與腸道菌群及GBA之間有著莫大的關系。阿爾茨海默癥（Alzheimer disease，AD）是中樞神經系統最常見的退行性病，主要病理特征表現為腦組織中的毒性Aβ42錯誤折疊形成的β-淀粉樣蛋白大量沉積，Tau蛋白異常磷酸化[12]。菌群代謝物含量降低能夠控制中樞系統炎癥的發生，還可以有效減少腦內Aβ沉積和Tau過度磷酸化，改善認知功能障礙，從而減緩AD的發展進程[13]。多發性硬化癥（multiple sclerosis，MS）是以中樞神經系統白質神經細胞髓鞘炎性脫落為主要病變的慢性神經系統疾病。在MS患者的糞便樣本中，檢測得出嗜黏液桿菌和醋酸鈣不動桿菌的豐度相對較高[14]，這似乎暗示著腸道微生物在患病過程中發揮了顯著作用[15]。盧伽雷氏?。╝myotrophic lateral sclerosis，ALS），在中國也被稱為“漸凍癥”，是一種運動神經元病。疾病后期，患者全身肌肉萎縮，常因呼吸困難、肺部感染、全身衰竭而死亡。在這種疾病的小鼠模型中，檢測到與腸道通透性有關的丁酸產生菌的數量較少[16]。

3 腸道微生物增加腦卒中風險

腦卒中，又被稱為“中風”，是一種急性腦血管病，包括缺血性卒中和出血性卒中。缺血性卒中最為常見，其發病率遠高于出血性卒中，缺血性卒中最為常見，其發病率遠高于出血性卒中，可占腦卒中總數的60%～70%[17]。微生物的細胞壁由脂多糖（lipoplysccharide，LPS）和肽聚糖構成，在Kawato等的動物實驗中提到持續靜脈注射革蘭氏陰性菌可能會促進患有自發性高血壓卒中傾向的大鼠發生卒中，主要是由LPS誘導的氧化應激反應所引起的[18]。TMAO作為腸道細菌的代謝產物之一，目前已有研究證明該類物質與動脈粥樣硬化之間存在著密不可分的關系[8，19]。TMAO通過抑制巨噬細胞膽固醇逆轉運、促進血小板聚集、增加血栓形成、促進血管炎癥反應及動脈斑塊形成等生理過程，直接誘導動脈粥樣硬化的發生發展[20]。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是腦卒中的基礎病變，脂質沉積是AS的主要病理變化。膽固醇的逆向轉運是機體消除血管內脂質過多的重要方式之一，脂質無法在血管內聚集，即可減緩血管粥樣硬化的發生。此外，血栓黏附在血管壁內也極易造成管腔的狹窄甚至堵塞，進而血流斷供導致局部組織缺血壞死。Zhu等[21]發現TMAO與血栓的形成有關，TMAO可促進細胞內鈣離子釋放從而引發血小板的高反應性，血液能夠快速地凝固。腸道菌群紊亂致使腸道內穩態失衡，刺激機體發生一系列病理生理反應和釋放相關細胞因子，促進動脈斑塊的形成，提高卒中的發病率。

4 腦卒中導致腸道微生物失調

GBA信號交流系統是雙向的，腦卒中很有可能會在自上而下的信號中改變腸道微生物區系；同時，腸道微生物區系的改變也可能自下而上傳遞信號從而引發腦卒中[22]。卒中后的受損腦組織會通過釋放炎癥分子和細胞碎片來激活免疫炎癥系統進而傳播全身炎癥。炎癥因子的大量釋放使得腸道通透性增加，腸道屏障被破壞，腸腔內的細菌和毒素將會滲出至血液循環中，機體更易發生腸穿孔、膿毒癥等惡性疾病，最終導致全身炎癥[23]。在急性缺血性腦卒中后，強烈的應激反應致使胃腸道運動降低，腸道內某些有害細菌過度生長，而共生或有益屬的數量卻大大減少，促使腸道運動減慢及腸道屏障的受損，導致腸道免疫反應以及免疫穩態的改變[24]。在動物模型中觀察到的物種多樣性減少和擬桿菌門細菌過度生長便進一步證實了上述說法[25]。此外，在腦卒中的機體內還會出現GBA信息交流障礙的現象，如迷走神經無法傳導信號、內分泌系統信號傳遞異常等[26]。腦卒中后應激反應刺激腎上腺釋放出大量的促腎上腺皮質激素釋放激素和糖皮質激素以此增加腸道通透性，加速腸道細菌易位和造成腸道菌群多樣性減少。同時，自主神經系統也參與了對腸道菌群的調節，主要表現為盲腸菌群成分的改變，并根據損傷的嚴重程度而有著不同的變化，這些是通過自主神經系統釋放去甲腎上腺素以及盲腸黏液蛋白的產生和杯狀細胞數量的改變來實現的[27]。

5 腸道微生物對腦卒中預后的影響

腸道菌群失調引發全身炎癥反應，宿主免疫動態平衡遭到破壞，包括Th1、Th2、Th17細胞和免疫調節T細胞（Treg cell）在內的T細胞亞群失衡，這可能會導致腦組織的受損面積增多。卒中后，腸道固有T細胞(γδT細胞）主要通過兩種方式來加重機體的缺血性腦損傷：①主動遷移到受損區域；②分泌大量的促炎細胞因子，如白細胞白介素-17（IL-17）等；吸引損傷部位的髓樣細胞(中性粒細胞和單核細胞）[28]。在小鼠實驗中利用熒光標記微量注射、小鼠體內光轉化等細胞示蹤技術觀察到腸道中的T細胞和單核細胞有從腸道向大腦轉運的趨勢[29]。相反，腸系膜淋巴結中的樹突狀細胞則會促進Treg細胞向腸道內遷移，以此來抑制γδT細胞的分化。此外，白細胞介素10（IL-10）產生增多，也會減少γδT細胞從腸道到腦組織的遷移[27]。減少γδT細胞向大腦的遷移和IL-17的表達水平降低都能保護大腦免受缺血再灌注腦損傷。在動物腦卒中模型中，研究人員了解到Treg細胞能通過抑制腸道內Th17因子的產生和γδT細胞的增殖來維持機體抗炎環境，這證實了Treg細胞在抑制缺血后炎癥中也有著重要的作用[30]。

6 微生物群在腦卒中治療中的潛在價值

眾多證據表明，腸道炎癥和免疫反應在卒中的發生發展中充當了重要的角色，并且還有可能成為卒中治療的關鍵靶點[23，26，28]。腦缺血組織產生損傷相關的分子模式，通過特殊的模式識別受體（如Toll樣受體）在局部和系統內啟動先天和適應性免疫反應[2]。在機體發生腦卒中后先天免疫細胞包括中性粒細胞、小膠質細胞或巨噬細胞、肥大細胞、先天淋巴細胞(分泌IL-17的γδT細胞)和自然殺傷T細胞會在數小時內產生應答，隨后通過激活T和B淋巴細胞產生適應性免疫反應。T細胞亞群可以加重缺血性腦損傷，而Treg細胞則可以通過增加抗炎細胞因子IL-10的分泌來抑制缺血后炎癥反應，從而發揮保護腦組織的作用[28]。腸道微生物多樣性的恢復也是治療腦卒中的又一重要方案，在小鼠實驗中發現幼年小鼠和成年大鼠的微生物群組成明顯不同，通過改變幼年小鼠的微生物區系使其與成年大鼠相似，可增大幼年小鼠的患病風險。反之，改變成年大鼠的微生物區系，使其與幼年小鼠相似，則可以提高大鼠的存活率，改善大腦中動脈閉塞后的恢復[25]。同時，在Singh等的研究中也提到腸道菌群失調的短暫性MCAO的小鼠可能會出現更大的梗死面積以及更為嚴重的功能損害，由此可見腸道菌群豐度的改變會大大影響腦損傷區域[26]。

7 展望

當前對腸道菌群及腸-腦軸的研究越來越多，發現在菌群發生改變之后機體的神經、內分泌、免疫系統均會做出相應的應答反應，并且這些反應在很大程度上影響著缺血性腦卒中的發生與預后，但是其在缺血性腦卒中中的具體作用機制尚未明確。希望可以找到腸道菌群及腸-腦軸影響缺血性腦卒中發病的明確因素，研發出能夠有效控制該類疾病發生、發展的藥物，新的治療策略一旦被開發，在預防或減輕這類疾病方面將起到關鍵性作用，有助于提高患者的生存質量和降低致死率，造福全人類。