仙茅的藥理作用研究進展

尹 佳 劉會會 強明敏 高宇勤

1.延安大學醫學院臨床醫學系，陜西延安 716000；2.西安市第九醫院心內科，陜西西安 710054

全世界共有仙茅屬植物20 余種，我國有7 種，主產于西南和華南地區，包括仙茅組的仙茅（C.orchioides Gaertn）、光葉仙茅[C.glabrescens（Ridl.）Merr]及大葉仙茅組的大葉仙茅[C.crassifolia（baker）Hook.f.]、絨葉仙茅[C.crassifolia（Baker）Hook.f.]、短亭仙茅（C.breviscapa S.C.Chen）、中華仙茅（C.sinensis S.C.Chen）、疏花仙茅[C.gracilis（Wall.ex kurz）Hook.f.]等[1]。仙茅屬植物的根狀莖在很多國家已被藥用，《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）亦有收錄，記載其有“補腎陽，強筋骨，祛濕寒”等功效，用于治療陽痿精冷，筋骨痿軟，腰膝冷痛，陽虛冷瀉”等[2]，以其“壯陽活性”而聞名[3]。仙茅為仙茅屬植物中的一種，味辛，性熱，有毒，歸腎、肝、脾經[4]，最初被記錄為治療痔瘡、哮喘、黃疸、腹瀉、絞痛和淋病等[5]，現代藥理研究表明，仙茅具有誘導巨噬細胞活化、免疫調節、抗骨質疏松、抗氧化、抑菌、神經保護、防止細胞損傷以及雌激素樣等作用。化學研究表明，仙茅富含多糖、皂苷、酚類、酚苷、萜類等化合物，其中僅酚苷類物質“仙茅苷”被納入《中國藥典》，作為藥材的質量控制指標，被看作是仙茅的主要活性化合物[6]。目前仙茅的應用越來越廣泛，在此基礎上，本文對仙茅屬植物的化學成分、藥理活性研究及毒副作用進行了綜述，旨在為仙茅藥材的進一步研究開發和利用提供基礎。

1 化學成分

仙茅的藥用部位根莖中富含多糖、皂苷、酚類、酚苷、萜類等多種重要的生物活性物質。

1.1 酚類及酚苷類

張新漸等[3]采用硅膠、大孔樹脂、葡聚糖凝膠LH-20 對仙茅進行分離純化，得出擬南芥苷、苔黑酚葡萄糖苷、4-羥基-3-甲氧基苯基-1-丙烷-1,2-二醇、芐基-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、淫羊藿次苷F2、丁香酸葡萄糖苷、鹿梨苷7 種酚及酚苷類成分。陳麗等[6]也曾通過對仙茅根莖的甲醇提取物的正丁醇部位進行分離純化，得到六種酚酸及酚苷類物質：2,6-二甲氧基苯甲酸、咖啡酸、原兒茶酸、orchioside B、仙茅苷C、orchioside E、丁香酸、hemsleyanumoide、丁香酸葡萄糖苷、綠原酸。王方方等[7]運用醇提法從仙茅的干燥根莖中分離得到3 個苯酚類化合物：間甲氧基苯酚、對羥基苯甲醛和2-羥基-6-甲氧基苯甲酸。

1.2 多糖類

曾婷等[8]研究發現，仙茅多糖是一種由甘露糖、葡萄糖、半乳糖三種單糖組成的雜多糖。季春[9]通過水提醇沉法分離得到兩種茅水溶性多糖，分別為COPb-1和COPf-1，前者屬呋喃型糖，后者屬吡喃型多糖。

1.3 三萜及其苷類

張建等[10]曾從仙茅中分離出6 種萜類化合物，母核以環阿屯烷型為主，分別為：（3S,5R,6S,7E,9R）-megatigma-7-ene-3,5,6,9-tetrol、actinidioionoside、（6S,9R）-roseoside、（-）-angelicoidenol 2-o-β-D-lucopyranoside、（-）-angelicoidenol-2-o-β-apiofuranosyl-（1→6）-β-D-glucopyranoside 和tetillapyrone[（7R,9S,10R）-3-methyl-5-（4-hydroxyl-5-hydroxylmethyltetrahydrofuryl）]-6-hydroxypyran-2-one。其中化合物1～3 為以苷元或者糖苷形式存在的含有13 個碳原子的非經典異戊二烯規則的萜類成分；化合物4～5 為2 個莰烷型單萜糖苷，符合異戊二烯規則；化合物6 也是非經典異戊二烯規則的萜類成分，含有12 個碳原子。

1.4 其他成分

李寧等[11-12]報道，仙茅經過分離除得到上述成分外，仙茅提取物還含有黃酮類、黃嘌呤、木脂素、生物堿及脂肪族類等化學成分。

2 藥理作用

從仙茅屬植物中可以分離得到多種具有生物活性的化合物，包括抗氧化、免疫調節、抗凋亡、抗炎、抗骨質疏松、促血管生成、抗抑郁、補腎壯陽、神經保護等活性。

2.1 抗氧化作用

Wang 等[13]發現，仙茅能通過降低丙二醛的濃度，抑制一氧化氮的降解，增強谷胱甘肽過氧化物酶活性，從而有抗氧化損傷的作用，且抗氧化作用有明顯的濃度依賴性，其作用甚至高于抗氧化劑槲皮素；此外Wang 等[13]還發現，仙茅可以抑制過氧化氫（hydrogen peroxide，H2O2）介導的氧化應激效應。朱芳兵等[14]報道，仙茅可以通過降低細胞內活性氧的產生，達到抗氧化的作用。張振東等[15]報道，仙茅提取物對自由基有較強清除作用，對Fe3+有較強還原能力，提示仙茅具有抗氧化活性。Hejazi 等[16]報道，仙茅的提取物可通過增加抗氧化酶的含量，從而具有抑制H2O2介導的氧化應激作用。

2.2 免疫調節作用

巨噬細胞是機體非特異性免疫防御的關鍵環節，楊翠萍等[17-18]發現，仙茅的水提醇沉部分仙茅多糖呈劑量依賴性增強小鼠巨噬細胞的吞噬功能，且其表面Dectin-1 受體可能參與了仙茅多糖結合并激活巨噬細胞的過程。蔡琨等[18-19]還發現，仙茅多糖可以通過增加活性因子腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和一氧化氮的分泌、提高免疫低下小鼠的免疫器官指數、增強脾淋巴細胞的轉化能力、調整脾T淋巴細胞亞群和提高自然殺手細胞（natural killer cell，NK 細胞）的殺傷活性，從而提高機體的免疫力，提示了其作為免疫增強劑開發應用的可能性。余曉紅[20]報道，仙茅多糖能提高正常小鼠的脾指數及胸腺指數，增厚足跖厚度，增加血清血溶素，從而具有免疫調節作用，但其作用機制并未詳細闡述。Lakshmi 等[21]報道，仙茅的乙酸乙酯提取物可增加血凝滴度、血小板形成細胞和增強遲發型超敏反應，同時刺激體液和細胞免疫反應，進而參與機體的免疫調節過程。

2.3 抗凋亡作用

p53 mRNA 可以通過Bax/Bcl2、Fas/Apol、胰島素樣生長因子結合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein 3，IGF-BP3）等蛋白完成對細胞凋亡的調控，促進細胞的凋亡，Wang 等[13]在研究中用反轉錄酶-聚合酶鏈鎖反應（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）分析p53mRNA 的表達水平，發現仙茅可通過抑制P53mRNA 的表達，調控細胞凋亡途徑的起始階段而具有抗細胞凋亡的作用。Kang等[22]用annexin-V/PI 染色和流式細胞術分析估計凋亡細胞，發現仙茅可以在體外抑制氧葡萄糖剝奪所誘導的caspase-3 的活性，減少缺氧誘導的細胞凋亡，且有濃度依賴性。

2.4 抗炎作用

炎癥介質在炎癥的發生發展過程中起著重要的作用。TNF-α、白介素細胞（interleukin cells，IL）-1β、IL-6、IL-12 和IL-17A 是炎癥反應過程中重要的炎癥介質，促進炎癥的發生。Tan 等[23]研究發現，用仙茅治療Ⅱ型膠原性關節炎時，其在體內外具有顯著的抗關節炎作用，仙茅抗炎作用的實現是通過抑制炎性細胞因子的釋放，下調JAK/STAT 信號通路蛋白，以及增加核因子κB（nuclear factor κB predominate，NF-κB）的表達來介導的。朱芳兵等[14]也曾報道，仙茅可以以劑量依賴性的方式降低炎癥因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6 等）水平。

2.5 抗骨質疏松作用

朱芳兵等[14]通過地塞米松構建骨質疏松體外成骨細胞培養體系，提出仙茅可保護成骨細胞免受地塞米松誘導的細胞損傷，提高地塞米松抑制的成骨細胞的分化。韓茹鈺等[24]發現，仙茅通過增加Osterix、骨鈣蛋白、整合素B1 和骨橋蛋白的表達，促進成骨分化，從而可以抗骨質疏松。Zhu 等[25-26]報道仙茅可以逆轉磷酸酶的活性，增加骨形態發生蛋白、β-catenin、胰島素樣生長因子-I 和巨噬細胞集落刺激因子的表達，增加骨保護素與NF-κB 配體受體激活劑的相對比值，提示仙茅可通過作用于破骨細胞來改變NF-κB 配體受體激活劑，抑制破骨細胞的生成，促進成骨細胞的分化、增殖，從而具有抗骨質疏松的能力。Zhang 等[27]研究發現，仙茅可改善與骨代謝相關的生化指標，增加骨礦化結節的形成； 仙茅還抑制活性氧的產生，提高體內外抗氧化酶的活性；上調FoxO1 和Nrf2 水平，下調p53 水平和FoxO1 磷酸化水平，改善FoxO1 核移位，通過抑制IGFR/AKT 信號通路，進而提高細胞活力和自噬； 通過調節FoxO1 靶基因MnSOD、Gadd45a、Bim、FasL 和Rab7 的表達，減少過量鐵處理導致的細胞的凋亡，從而揭示了仙茅具有抗氧化、抗凋亡及抗骨質疏松的作用。Wang 等[28]報道，仙茅可降低H2O2誘導的成骨細胞活性氧生成和脂質過氧化，提高抗氧化酶活性，恢復H2O2誘導的分化標志物如堿性磷酸酶、鈣沉積和Runx2 的水平，逆轉了H2O2誘導的細胞外信號調節激酶1/2、NF-κB 信號傳導和p38 絲裂原活化蛋白激酶激活的抑制作用，通過上述機制仙茅可以保護成骨細胞免受損傷，促進氧化應激狀態下成骨細胞的增殖和分化。

2.6 促血管內皮細胞生成的作用

血管生成是一種生理過程，在血管生成的過程中，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是最重要的種有絲分裂原。Kang 等[22]研究發現，仙茅可通過增加血清饑餓細胞的血管細胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）、VEGF 和血管內皮鈣粘蛋白的表達，上調血管內皮細胞生長因子受體2 的表達，以劑量依賴性的方式加快血管內皮細胞的遷移、增殖，從而誘導血管形成。Zhu等[29]研究發現，仙茅通過Wnt5a/β 連環蛋白（Wnt5a/β-catenin）和VEGF/環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）/Egr-3/VCAM-1 信號軸誘導細胞增殖和血管生成，通過增加血管生成素-1 和酪氨酸激酶受體-2 的表達促進新生血管的成熟和穩定。

2.7 其他作用

Hong 等[30]報道，仙茅提取物可以改善噪聲性耳聾后的耳蝸、外周和中樞聽覺功能障礙，但其確切機制尚未確定。Miao 等[31]報道，仙茅可提高圍絕經期抑郁癥小鼠的活動性和潛伏期；提高胸腺、脾臟和子宮的臟器指數； 升高血清雌激素和睪酮水平以及腦組織5-羥色胺和多巴胺濃度，降低血清促卵泡激素和促黃體激素水平；改善子宮、下丘腦、胸腺和脾臟的組織病理學損害，從而對圍絕經期抑郁癥有治療作用。陳爍等[32]報道仙茅提取物仙茅苷可以縮短學習無助模型小鼠的不動時間，減少其海馬齒狀回區神經細胞凋亡的數量，對學習無助誘導的抑郁樣行為具有保護作用。Yang 等[33]報道，仙茅可通過促進海馬腦源性神經營養因子的表達和激活海馬Akt-mTOR 信號通路，促進小鼠恐懼記憶的消失，改善抑郁樣行為。Ooi 等[34]報道，仙茅通過促進葡萄糖轉運蛋白-4 在質膜上的轉運從而促進葡萄糖攝取，其機制可能涉及抗磷酸化雷帕霉素和抗蛋白激酶的潛在激活。Murali 等[35]報道，仙茅可通過誘導TH1 型細胞因子，從而促進NK 細胞介導的腫瘤細胞溶解，同時抑制促炎細胞因子水平。高靜等[36]報道，仙茅可通過上調子宮中雌激素受體α 和雌激素受體β 的表達，進而發揮雌激素樣作用，為性激素異常所致的不孕提供了藥理支撐。Nie 等[5]發現，仙茅乙醇提取物可通過增加大鼠的卵泡刺激素，促黃體生成素和睪丸激素水平來調節大鼠的性行為；仙茅水提取物還可改善鏈脲佐菌素引起的高血糖應激和隨后的雄性大鼠性功能障礙。盧逸儒等[37]研究發現，仙茅提取液對小鼠S180 肉瘤和小鼠前胃癌細胞具有十分明顯的抑制作用，體外研究也證實仙茅提取液對小鼠S180、小鼠前胃癌細胞及人胃癌細胞、人肝癌細胞具有抑制作用，其相關機制并未闡述。

3 毒性作用

從《中藥學》《本草求真》等古代本草文獻及《中國藥典》對仙茅的相關記載可知，歷代對仙茅毒性的認識雖有“有毒”“小毒”“微毒”等之差異，但可以確定的是，仙茅都是在有毒的概念下使用的[38]。其毒性主要包括以下幾個方面：

3.1 急性毒性

陳洪雷[39]研究發現，仙茅在大鼠體內未表現出急性毒性反應，大鼠最大耐受量為90 g/kg。王霖等[40]也曾提到在《中國藥典》推薦每日劑量情況下，仙茅水提取物和乙醇提取物均屬于無明顯毒性藥物，表明仙茅的急性毒性不顯著。

3.2 長期毒性

王霖等[40]還報道，長期使用仙茅可引起動物心臟和胸腺指數的改變，仙茅可通過升高血清亮氨酸氨基轉肽酶、天冬氨酸轉氨酶及丙氨酸轉氨酶，降低血清超氧化物歧化酶活力及谷胱甘肽的含量，降低肝微粒體中細胞色素b5 和細胞色素P450 亞酶的含量，升高肝細胞中乳酸脫氫酶、血清白蛋白含量從而導致肝臟損害；仙茅還可以升高體內血清尿素氮、肌酐含量從而導致腎臟損害。

3.3 生殖毒性

王霖等[40]曾報道，仙茅通過引起睪丸和卵巢等生殖器官的線粒體腫脹、空泡變性導致生殖毒性。鮑薈竹[41]研究發現，長時間、大劑量反復經口給藥，仙茅會導致睪丸臟器指數增加，同時睪丸和卵巢的細胞超微結構發生異常改變，胞漿和細胞核內線粒體出現嚴重腫脹、空泡變性，細胞核內染色質積聚從而對生殖器官造成一定損害，表現出仙茅的生殖毒性。停藥15 d后，上述仙茅醇提物長期給藥引起的動物生殖器的影響是可逆的。

4 小結

仙茅作為一種傳統的藥用植物，具有補腎溫陽、祛風除濕等多種功效，現代研究表明仙茅的主要化學成分是酚類、酚苷類、多糖類等幾種類型，其提取物在抗氧化、抗炎、保護心血管[42-43]等方面具有良好的藥理活性，具有很大的藥用價值。歷來仙茅均在有毒的概念下使用，表明仙茅的毒性與其使用劑量有關，目前對于仙茅毒性及其中毒劑量的相關研究較少，因此其在臨床上的運用因其安全性、有效性等，受到一定的限制，就仙茅目前的研究現狀來看，研究者們應加強對仙茅有效部位的藥理活性研究，提高仙茅相關藥物的安全性，為臨床治療心血管疾病、糖尿病、風濕免疫等相關疾病提供新的藥物，也為仙茅的后續開發和研究提供依據。