甲狀腺功能與動脈粥樣硬化關系的研究進展

張盛祺 李 琳

1.青海大學，青海西寧 810000；2.青海大學附屬醫院心內科，青海西寧 810000

動脈硬化是動脈管壁增厚、管腔狹窄以及血管內皮病理性增生的總稱。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是動脈硬化中較為常見且重要的一種。隨著經濟和生活水平的提高，AS的發病率逐年提升，可累積全身各大、中、小動脈。雖然終末結局略有差異，但其預后和轉歸都較差，并且致殘率和致死率較高。發現并研究AS的相關危險因素對治療以及患者后期的康復都有較大意義。甲狀腺功能異常與動脈粥樣硬化有關。甲狀腺功能減退促進動脈粥樣硬化有多種機制，如血脂異常、高凝狀態、動脈僵硬增加、肥胖和內皮功能障礙。甲狀腺激素在調節細胞代謝活動中起主要作用，脂質和血糖代謝紊亂可能是由甲狀腺功能不全引起的。甲狀腺激素還具有直接的抗動脈粥樣硬化作用，如調節血管舒縮、產生血管擴張分子、抑制血管緊張素Ⅱ受體的表達及其信號轉導等。總而言之，甲狀腺激素通過直接作用于血管系統或間接改變血脂、血壓等來影響動脈粥樣硬化的形成。

1 甲狀腺功能與頸動脈內膜中層厚度

B超廉價、直觀，為動脈粥樣硬化的早期評估提供了有效的手段。研究表明頸動脈內膜中層厚度（carotid intima media thickness，CIMT）是心血管疾病的有力預測指標。CIMT增厚是頸動脈粥樣硬化早期的基礎病理表現。除了年齡和性別的影響外，CIMT還受血壓和血脂等傳統危險因素的影響。研究發現甲狀腺功能正常的前提下，FT4、TSH在正常范圍內的波動依然與CIMT相關。在調整年齡和性別的多元線性回歸分析中FT4、TSH仍與CIMT顯著相關[1]。表明正常低值的FT4與正常高值的TSH可能與CIMT增厚有關，并且獨立于血流動力學、脂質代謝和糖代謝。而甲狀腺功能異常的人群中CIMT的變化似乎更加明顯。研究表明，亞臨床甲狀腺功能減退和臨床甲狀腺功能減退患者的CIMT會增厚，而在所有甲狀腺功能減退癥（甲減）患者中，TSH較高的患者CIMT增加更為明顯[2]。與此結論相符的是，另有研究證實甲減患者發生AS的獨立危險因素為促甲狀腺素、年齡和低密度脂蛋白，同時三者也是AS嚴重程度的影響因素[3]。甲減促進AS發生的機制可能為：甲狀腺激素作用于血管平滑肌細胞中的靶點，直接參與血管內皮功能調節，甲狀腺激素水平降低可導致內膜增厚，進而導致AS的發生。另外隨著年齡的增長，甲減的發病率呈明顯上升趨勢，同時年齡增長，本身就可誘發血管結構和功能的改變，引起血管內皮功能障礙致動脈斑塊形成。當然甲狀腺激素水平的變化也會影響脂質代謝從而間接導致AS的發生。

2 甲狀腺功能與動脈粥樣硬化發病率和死亡率

甲狀腺激素水平與促動脈粥樣硬化和抗動脈粥樣硬化過程有關。動脈粥樣硬化從一種亞臨床狀態潛伏地發展到臨床血管事件直至死亡，這一過程機制復雜且有多種因素參與。Bano等[4]對9420名社區居民的隨訪中，發現了934例ASCVD和612例ASCVD死亡事件。并且觀察到FT4與AS發生呈正相關。隨著FT4升高和TSH降低，AS死亡風險呈線性增加。眾所周知，甲狀腺功能低下與血脂和體重指數異常相關，甲狀腺功能亢進與心房顫動患病率增加相關。而Rotterdam研究認為甲狀腺功能對動脈粥樣硬化的影響與這些心血管危險因素無關。即在排除了血脂、體重指數和心房顫動后，結果仍然差異有統計學意義。說明高甲狀腺功能狀態增加了動脈粥樣硬化發病率和死亡率。

甲狀腺功能對動脈粥樣硬化的影響途徑涉及多種心血管危險因素。甲狀腺激素水平升高對動脈粥樣硬化的影響機制可能包括內皮損傷、止血、血栓形成和血流動力學改變。首先，過高的甲狀腺素濃度會增加活性氧的產生，從而進一步誘導內皮細胞黏附分子的表達。在動脈粥樣硬化病變早期，內皮細胞黏附分子促使單核細胞向內皮黏附，而單核細胞、T淋巴細胞與血管內皮細胞發生黏附代表著動脈粥樣硬化形成早期炎癥的開始。第二，甲狀腺素調節促凝血蛋白的合成，FT4過高與各種促凝血蛋白濃度升高有關，如纖維蛋白原、凝血因子Ⅷ和Ⅸ，它們可以破壞斑塊的穩定性[5]。第三，高水平的甲狀腺素可以增加心肌收縮力及心肌耗氧量，最終可能導致缺血性事件和死亡。這些甲狀腺功能亢進所致的有害影響也可能延伸到甲狀腺功能的正常高值范圍中，即甲狀腺功能指標在參考范圍內的變化影響動脈粥樣硬化的發病率和死亡率。然而正常范圍內的甲狀腺功能參數變化較小，且個體間的差異不明顯，臨床上難以發現，但是對于重新評估TSH及FT4參考范圍提供了支持證據，或許既往正常高值或低值的甲狀腺功能指標仍然具有臨床意義。

3 甲狀腺功能與脂質代謝

脂質代謝異常是動脈粥樣硬化發生發展的另一危險因素。甲狀腺功能減退引起的血脂改變是公認的，因此甲狀腺功能異常間接地促進了動脈粥樣硬化的發生。兩者之間的關聯可以用甲狀腺激素對脂質代謝的調節及其對全身血管阻力、血壓的影響來解釋[6]。

3.1 TSH參與脂質代謝

亞臨床甲狀腺功能減退癥的定義是促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）升高，甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平在正常范圍內。亞臨床甲狀腺功能減退可增加心血管疾病的發生，并且加重脂質代謝紊亂。眾所周知，低水平的甲狀腺素直接影響血脂代謝。然而在眼外肌、骨、脂肪組織和肝臟中已經發現了甲狀腺外TSH受體，表明TSH可能具有甲狀腺外效應[7]。TSH參與脂質代謝的機制可能為通過增加肝臟羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA還原酶）的表達，直接上調膽固醇的合成。因此可以認為亞臨床甲狀腺功能減退對血脂水平的部分影響可能也是通過TSH的直接作用來介導的[8]。

3.2 甲狀腺功能對LDL和VLDL的影響

眾所周知，LDL在AS的病理變化中起著重要的作用。血管內皮受損后，LDL浸入血管內膜下，并經過氧化形成氧化修飾低密度脂蛋白（ox-LDL）。此后單核-巨噬細胞系統通過清道夫受體吞噬ox-LDL，最終形成泡沫細胞，即AS的脂質條紋。而血清中VLDL可轉變為LDL，以增加LDL的濃度。

研究表明，枯草桿菌原蛋白轉換酶（PCSK9）可以下調低密度脂蛋白受體（LDLRs）的表達，而甲狀腺激素可降低PCSK9的水平[9]，因此甲狀腺功能減退的患者，由于肝臟低密度脂蛋白受體（LDLR）表達減少，導致排泄減少，從而使血漿LDL-C濃度升高。另有研究證實甲狀腺功能減退的患者，載脂蛋白E（ApoE）水平可能會升高[10]。ApoE是一種多功能載脂蛋白，由多種組織產生，其主要作用為攝取極低密度脂蛋白（VLDL）。ApoE可以增加VLDL生成，并且抑制VLDL的清除。因此，血漿載脂蛋白E水平升高加快了AS的發展。

3.3 甲狀腺功能對富含三酰甘油脂蛋白的影響

三酰甘油和富含三酰甘油的脂蛋白顆粒（TRLP）已被確定為動脈粥樣硬化、血管炎癥發生和內皮功能障礙的危險因素[11-12]。研究表明，亞臨床甲狀腺功能減退癥與TRLP的增加有關，TRLP加劇了動脈粥樣硬化的發展并可能使心血管疾病風險增加[13]。

餐后高脂血癥是動脈粥樣硬化性心血管疾病的獨立危險因素，這是由于餐后TRLP及其水解產物的增加所致[14]。餐后TRLP屬于乳糜微粒（CM），CM經脂蛋白脂酶（LPL）水解后形成殘留乳糜微粒（CMR）。CMR由巨噬細胞通過多種受體攝取，最終形成泡沫細胞，從而參與了動脈粥樣硬化的進展。許多基礎研究表明累積的CMR顆粒可能促進動脈粥樣硬化進展。CM和CMR都有一個特有的載脂蛋白B-48（ApoB-48）。推測血清ApoB-48濃度可以評估CM和CMR的合成和代謝。研究表明甲狀腺功能減退患者ApoB-48水平高于正常對照組[15]。另該類患者的脂蛋白脂酶（LPL）和肝臟三酰甘油脂酶（HTGL）活性受損，從而導致TRLP、VLDL升高。

甲狀腺激素調節新陳代謝過程，對正常發育和生長至關重要。甲狀腺激素對脂質的產生和外流有直接和間接的調節作用。諸多研究中甲狀腺素水平低下通過各種途徑導致血脂異常，從而加速了動脈粥樣硬化。然而甲狀腺功能減退、血脂狀況和心血管事件結果之間的聯系仍不完全清楚，證據仍然值得商榷。

4 甲狀腺激素與血管重塑

血管重塑是指血管壁在生長因子、血管活性物質及血流動力學刺激等的共同作用下，管壁結構發生改變的主動過程，包括細胞增生、細胞凋亡、細胞遷移及細胞外基質合成降解等過程[16]。動脈粥樣硬化可以理解為血管重塑的一種結局，甲狀腺激素通過直接作用于血管系統造成血管重塑從而影響動脈粥樣硬化的發展。

4.1 甲狀腺激素調節血管舒縮

除了修飾動脈粥樣硬化的危險因素外，甲狀腺激素對血管系統有直接影響。血管平滑肌細胞表達α1、α2、β1和β2四種甲狀腺激素受體（TRs）的基因。研究證實TRα基因敲除后的小鼠冠狀動脈收縮較野生型增加，說明THα參與血管張力的調節，并且缺乏TRα位點的小鼠表現出動脈粥樣硬化，提示TRα對動脈粥樣硬化形成有一定的保護作用[17-18]。這些結果表明，在生理和病理條件下，血管都是甲狀腺激素的靶標。

甲狀腺激素通過多種途徑降低全身血管阻力。甲狀腺激素通過直接效應誘導血管平滑肌細胞松弛，起到擴張血管作用。另有研究表明，內皮松弛因子（NO）在甲狀腺激素誘導的血管擴張中起關鍵作用。甲狀腺激素通過磷脂酰肌醇3-激酶/Akt通路激活內皮細胞和血管平滑肌（VSMC）中的一氧化氮合酶，提示甲狀腺激素的非基因組效應激活了NO途徑[19]。眾所周知，腺苷是一種重要的局部血管擴張分子。T3影響細胞外核苷酸的代謝，T3增加VSMC中AMP的水解，增加了腺苷的產生。甲狀腺激素通過以上三種途徑調節局部血管活性物質來舒張血管。

4.2 甲狀腺激素抗動脈粥樣硬化

生理濃度的T3可使血管平滑肌細胞基質GLA蛋白增加3～8倍，而基質GLA蛋白被認為是血管鈣化的抑制因子[20]。所以甲狀腺激素可以預防血管鈣化，而血管鈣化是動脈粥樣硬化晚期病變的標志之一。血小板衍生生長因子（PDGF）是血管平滑肌DNA合成中的一種誘導因子。研究表明T3和T4可以抑制PDGF，從而抑制VSMC的生長，這可能是甲狀腺激素抗動脈粥樣硬化的一種機制[21]。

4.3 甲狀腺激素與血管生成

血管生成在血管重塑中起著至關重要的作用。缺氧誘導因子（HIF）是缺氧誘導的一種轉錄因子，通過上調血管內皮生長因子（VEGF）在血管生成中發揮重要作用。研究表明，甲狀腺激素通過激活αvβ3整合素/磷脂酰肌醇3激酶途徑增加缺氧誘導因子蛋白的表達[22]。眾所周知，磷脂酰肌醇3－激酶途徑也激活eNOS，NO在血管生成中起關鍵作用。因此，VEGF和NO可能也參與了甲狀腺激素誘導的血管生成。血管生成對心血管系統來說可能是一把雙刃劍。側支的形成可以減輕缺血，有利于冠心病和外周血管疾病的患者。然而動脈粥樣硬化斑塊中的新生血管被認為破壞了斑塊的穩定性，并可能容易導致斑塊破裂和隨后的血栓形成。

5 甲狀腺功能與冠狀動脈鈣化

冠狀動脈鈣化積分（CAC）是亞臨床動脈粥樣硬化的一個強有力的替代標記物，它也是未來心血管事件的重要預測因子。許多研究表明，冠狀動脈鈣化積分（CAC）與冠心病的發病率和死亡率高度相關。

研究表明，甲狀腺功能正常受試者的FT4水平偏低與亞臨床冠狀動脈疾病的進展和冠狀動脈鈣化程度較高有關[23]。與該結論一致的是，Kim等[24]報道甲狀腺功能正常男性FT4水平與冠狀動脈鈣化呈負相關。FT4水平低導致CAC程度增加可以用幾種不同的機制來解釋：首先FT4水平降低可能通過影響相關代謝因子而間接介導動脈粥樣硬化，這些代謝因子變化包括血脂水平升高、胰島素抵抗增加、高血壓、炎癥和內皮功能受損；此外FT4水平低下對冠狀動脈粥樣硬化的影響可能部分獨立于傳統的心血管危險因素。因為在調整多種傳統危險因素后，低FT4水平的患者CAC的增加也較顯著。此假設可以用甲狀腺激素影響血管重塑來解釋，生理濃度的甲狀腺激素可使血管平滑肌細胞基質GLA蛋白增加，而基質GLA蛋白是血管鈣化的抑制因子。

6 甲狀腺功能與急性心肌梗死

急性心肌梗死（AMI）是冠狀動脈粥樣硬化進展的終末事件之一，發病率和死亡率較高。研究表明，參考范圍內較高的TSH水平與已確診的CVD患者心肌梗死風險增加相關。越來越多的證據表明，患有甲狀腺功能減退的CVD患者全因死亡率增加。

研究表明，血清TSH水平較高的非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者，盡管接受了最佳的二級預防治療，但血栓負荷仍較重，且該類患者NSTEMI后血栓再次形成風險較高[25]。Seo等[26]觀察到TSH升高的AMI患者的臨床預后較差，且TSH升高是AMI患者全因死亡率增加的預測因子。雖然其機制尚不明確，是否可以認為心肌損傷后人體由于應激而使相關激素水平升高。但值得注意的是急性心肌梗死患者的甲狀腺功能與預后有關，應予以檢查。

7 總結與展望

心血管系統是甲狀腺激素重要的受體之一。諸多研究證實，甲狀腺功能與AS或CVD呈U型關系，甲亢或甲減都是動脈粥樣硬化性心臟病的危險因素。甚至T4、T3及TSH在正常臨床范圍內的波動也與AS有關聯。甲狀腺激素或促甲狀腺素通過多種途徑直接或間接影響AS的發展，包括影響脂質代謝、調節血管重塑等。甲狀腺激素有抗動脈粥樣硬化的作用，也可加劇動脈粥樣硬化。至于其機制，還需進一步的研究來揭示，從而能夠合理調整甲狀腺功能狀態，使患者達到最大臨床凈獲益。相比較而言，甲狀腺功能減退似乎對AS影響更大。目前甲狀腺素及其類似物的替代治療是否對AS及脂質代謝紊亂有益尚無定論，需要更多臨床研究證實。