早期補充甘油磷酸鈉對極低出生體重早產兒骨代謝及體格發育的影響

黃 瑩 陳志鳳 盧珍通

廣東省東莞市人民醫院兒科，廣東東莞523000

隨著早產兒救治技術的提升，極低/超低出生體重早產兒的生存率不斷提高，早產兒代謝性骨病（metabolic bone disease，MBD）也日益受到臨床關注[1-2]。以往由于早產兒MBD早期缺乏典型的臨床癥狀和體征，多在出現明顯的佝僂病表現甚至骨折時才被發現。而近年隨著對該病認識的提高，人們知道鈣、磷及維生素D供給不足是其最根本的病因[3]。對早產兒MBD預防的意義遠大于治療，如何才能最好地防治此病是目前臨床研究的重點[4]。本文回顧東莞市人民醫院兒科2019年1月至2020年6月住院治療的極低出生體重早產兒128例，其中早期補充甘油磷酸鈉治療的65例，無補充甘油磷酸鈉的63例，分析早期補充甘油磷酸鈉對極低出生體重早產兒MBD及體格發育的影響，為臨床補充礦物質預防早產兒MBD提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧東莞市人民醫院兒科2019年1月至2020年6月住院治療的極低出生體重早產兒的臨床資料。分析對象的納入標準：①出生體重＜1500 g；②出生胎齡＜32周；③使用靜脈營養支持時間＞2周；④住院時間＞4周。排除標準：①出生有重度窒息史；②合并消化道畸形或新生兒壞死性小腸結腸炎；③使用激素治療＞3 d。

甘油磷酸鈉注射液為本院藥房臨購使用品種，供應不穩定，時有缺藥，因此最終納入分析的早期補充甘油磷酸鈉治療的極低出生體重早產兒有65例（補磷組），無補充甘油磷酸鈉的極低出生體重早產兒有 63例（對照組）。補磷組，男34例（52.31%），女31例（47.69%）；對照組男34例（53.97%），女29例（46.03%）。兩組在性別比例、平均出生胎齡、體重、身長、頭圍上差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表l。

1.2 方法

1.2.1 對照組常規營養治療 出生后1周，奶量達20 ml/（kg·d），即補充維生素 D 800～ 1000 U/d，同時補充維生素A 1500 U/d（維生素D滴劑，國藥控股星鯊制藥有限公司，國藥準字H35021450，維生素D3：400 U/粒；維生素AD滴劑，山東達因海洋生物制藥有限公司，國藥準字H37022973，維生素 A：1500 U、維生素 D3：500 U/粒）。出生后根據血清鈣（calcium，Ca2+）水平，適當補鈣。

1.2.2 補磷組營養治療 在常規營養治療的基礎上，出生后3～5 d開始在靜脈營養中加入甘油磷酸鈉注射液（華瑞制藥有限公司，國藥準字H10950042，規格：10 ml∶2.16 g）1～2 ml/（kg·d），根據血清磷（phosphorus，Pi）和堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平調整甘油磷酸鈉補充量，療程2～3周。

1.3 觀察指標

兩組的出生體重、胎齡、身長、頭圍等一般資料。兩組出生后48 h內、出生后1周、2周、3周、4周、6周及出院時血清Ca2+、Pi、ALP水平。出院時兩組的體重、身長、頭圍等體格發育指標。

1.4 統計學方法

所有統計學分析在SPSS 20.0軟件上進行。正態分布計量資料采用（）表示，兩組均數比較采用t檢驗，非正態分布計量資料采用秩和檢驗。計數資料采用[n（%）]表示，兩組率的比較采用Fisher確切概率法檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清Ca2+、Pi、ALP水平比較

補磷組和對照組在出生后48 h和生后1周時的血清Ca2+、Pi、ALP水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；出生后2周時補磷組的血清Ca2+、Pi水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；出生后3周、4周、6周及出院時補磷組的Pi水平明顯高于對照組，而ALP水平則明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清Ca2+、Pi、ALP水平比較（）

表2 兩組血清Ca2+、Pi、ALP水平比較（）

組別 n 48 h 1周 2周Ca2+ Pi ALP Ca2+ Pi ALP Ca2+ Pi ALP補磷組 65 1.77±0.24 1.89±0.47 233.94±85.82 2.25±0.18 1.19±0.45 298.41±125.45 2.35±0.15 1.66±0.58 421.61±173.21對照組 63 1.74±0.21 1.78±0.51 230.70±82.02 2.27±0.16 1.13±0.25 313.64±99.86 2.24±0.17 1.15±0.35 450.35±157.60 t值 0.888 1.308 0.218 -0.631 1.070 -0.760 -3.877 6.093 -1.117 P值 0.376 0.193 0.828 0.259 0.287 0.449 0.000 0.000 0.329組別 n 3周4周Ca2+ Pi ALP Ca2+ Pi ALP補磷組 65 2.29±0.14 1.84±0.57 401.81±111.42 2.30±0.17 2.00±0.42 355.76±108.45對照組 63 2.32±0.15 1.43±0.55 476.71±155.13 2.31±0.14 1.74±0.50 414.07±146.51 t值 -1.013 4.196 -3.129 -0.762 3.067 -2.512 P值 0.313 0.000 0.002 0.447 0.003 0.013組別 n 6周出院時Ca2+ Pi ALP Ca2+ Pi ALP補磷組 65 2.34±0.08 1.93±0.36 297.86±123.41 2.35±0.07 1.99±0.28 290.43±91.28對照組 63 2.28±0.11 1.71±0.37 357.74±115.24 2.32±0.11 1.74±0.38 358.08±114.45 t值 2.856 2.800 -2.350 1.934 4.198 -3.690 P值 0.005 0.006 0.021 0.056 0.000 0.000

2.2 出院時兩組體格發育指標比較

補磷組和對照組在出院時的糾正胎齡和出院體重比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；但出院時補磷組的身長和頭圍水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表1 兩組一般情況的比較

表3 出院時兩組體格發育指標比較（）

表3 出院時兩組體格發育指標比較（）

組別 n 糾正胎齡（周）體重（kg） 身長（cm） 頭圍（cm）補磷組 65 36.58±1.67 2.12±0.1645.01±2.39 30.96±1.77對照組 63 36.56±0.84 2.09±0.1644.19±1.85 30.39±0.98 t值 0.126 1.192 2.151 2.259 P值 0.900 0.235 0.033 0.027

3 討論

我國每年大約有150萬的早產兒，占全球早產兒的10%左右。隨著我國“全面兩孩”政策的實施，高齡產婦比例逐年增加，早產兒的發生率也相應升高。近年隨著醫療救治水平的不斷提升，極低出生體重早產兒的存活率也在不斷提高，但這些早產兒是一個特殊群體，其出生后面臨著各種各樣的營養生長問題。胎兒期大部分的骨礦化以及鈣磷沉積發生在妊娠最后3個月，早產使得這個鈣磷儲備的關鍵時期被提前中斷，導致胎兒先天礦物質不足。據報道，早產胎齡越低，MBD發生率越高，程度越重[5]，早產胎齡＜28周的MBD發生率高達30%，而約55%出生體重＜1 kg的早產兒有佝僂病的影像學表現[6]。而出生后對早產兒營養支持中的蛋白質、脂肪、碳水化合物三大營養素的合理應用已足夠重視，但往往容易忽視維生素及鈣、磷、鋅、鐵等營養元素的額外補充需求。因此，早產兒MBD是先天鈣磷儲備不足以及出生后早期未及時額外補充鈣磷所致，當早產不可避免時，于出生后早期及時額外補充鈣磷則是預防MBD的有效措施。

新生兒體內的維生素D主要在妊娠晚期從母體吸收而來，因此早產兒比足月兒更容易出現維生素D缺乏。而維生素D缺乏會影響鈣磷吸收代謝[7]。目前對早產兒維生素D的補充已有統一共識[8]，本組早產兒均嚴格按照指南于生后1周，奶量達 20 ml/（kg·d），即補充維生素 D 800 ～ 1000 U/d，同時補充維生素A 1500～1800 U/d。并根據血清鈣水平，適當補鈣。有研究指出Pi水平用于早期診斷早產兒MBD特異度較高，Pi＜2 mmol/L表明礦物質不足，Pi＜1.8 mmol/L常有佝僂病影像學改變，Pi＜1.8 mmol/L是發生MBD的獨立危險因素[9]。ALP是反映骨代謝的靈敏指標，可由骨、肝、腎、腸道等組織分泌，能促進鈣磷在骨膠原的沉積，一般出生后3周內有升高的過程，而且當礦物質供給不足時可持續升高[10]。有報道血清ALP＞900 U/L，結合Pi＜1.8 mmol/L早期診斷MBD的靈敏度高達100%，特異度也達70%[11]。近年臨床已意識到出生后早期補充磷制劑，預防早產兒MBD的重要性[12]。本資料中的補磷組就是于出生后3～5 d開始額外補充甘油磷酸鈉磷，并根據血清磷和ALP水平調整補充量。

本組結果顯示，兩組早產兒在出生后48 h和出生后1周時血清Ca2+、Pi、ALP水平基本相當。說明兩組早產兒在宮內的鈣磷儲備基本一致。出生后2周時補磷早產兒的血清Ca2+、Pi水平已高于未補磷早產兒。國內易璐等[13]研究發現出生后早期不補充鈣磷的早產兒，尤其是胎齡28～30周者，常出現低磷血癥，而出生后早期補充鈣磷的早產兒，其Pi水平在生后第2周即可升至正常，與本研究結果一致。提示出生后早期磷制劑的額外補充，在出生后2周內已經開始增加早產兒體內的鈣磷儲備，修復其骨礦化過程。生后3周、4周、6周及出院時補磷早產兒的Pi水平均明顯高于未補磷早產兒，而ALP水平則明顯低于未補磷早產兒。結果與Chin等[14]報道一致。說明補磷治療有助于持續改善早產兒骨代謝的生化指標，隨著早產兒體內鈣磷儲備的增加，骨礦化持續修復。兩組早產兒的血清鈣水平無明顯差別，因為早產兒發生骨代謝異常時，會首先動員骨鈣釋放以保持正常血鈣水平，因此血清鈣不能作為早期診斷MBD的指標[15]。兩組早產兒出院時的糾正胎齡和出院體重無明顯差異，但早期補磷早產兒出院時的身長和頭圍水平更高，進一步說明早產兒出生后早期磷制劑的額外補充，不單是預防MBD的有效措施，還有助于早產兒的骨骼生長。

綜上所述，出生后早期補充甘油磷酸鈉有助于改善極低出生體重早產兒的骨代謝狀態，修復其骨礦化過程，從而有效預防早產兒MBD的發生，同時還有助于早產兒的骨骼生長。由于極低出生體重早產兒的血容量極少，為避免醫源性失血，臨床需盡量減少抽血量，因此本研究并未同時監測另一個較為敏感可靠反映骨代謝狀況的指標25-羥維生素D3水平。若能同時檢測，此研究結果對臨床的指導意義將會更大。