外陰色素減退性疾病的研究進展

關心怡 趙春梅

廣東省婦幼保健院婦科，廣東廣州 510000

外陰色素減退性疾病是一組女性外陰皮膚和粘膜組織發生色素改變和變性的常見慢性瘙癢性皮膚疾病，主要包括外陰慢性單純性苔蘚（vulvar chronic simple lichen，LSC）、外陰硬化性苔蘚（vulvar lichen sclerosus，LS）、扁平苔蘚等[1]。其主要臨床特征為外陰瘙癢、疼痛、灼熱和性交困難等，常見皮膚呈苔蘚樣變，治療方法有藥物治療，如強效皮質類固醇乳膏、鈣調神經磷酸酶抑制劑（inhibitors of calcineurin，CIs）、類維生素a 藥物等；物理治療包括激光治療、光動力療法、超聲治療等；另外藥物治療無效、有惡化傾向者還可以選擇手術治療[2]。外陰色素減退性疾病是外陰惡性鱗狀細胞瘤的危險因素，其發生惡變的風險為2%～6%，最新的研究表明，可以通過早期的干預來預防以上臨床癥狀的進一步發展，甚至可以通過后期干預阻止癌癥的發生，因此，這類患者需要接受長期的治療、觀察[3]。本文現對外陰色素減退性疾病的研究進展作一綜述。

1 臨床癥狀及體征

LS 常見表現為外陰瘙癢、疼痛、灼熱和性交困難，未經積極治療最終可能導致陰唇萎縮、小陰唇消失、陰蒂掩埋、便秘、排便疼痛、尿路阻塞、皮膚皸裂引起的出血和其他功能障礙等[1]。瘙癢是LSC 的主要癥狀[4]。

典型的體征可見苔蘚樣變，包括但不局限于以下表現：象牙白色丘疹樣或黃色花斑樣；皮膚增厚、色素增加；水腫；毛細血管擴張；皮膚皸裂、潰瘍；侵蝕性變化；紅斑等[3]。LS 的癥狀分布多變，典型表現是癥狀圍繞外陰、會陰和肛周皮膚分布，但它亦能影響大、小陰唇和陰道口的肛周區域、陰蒂和其內表面，LS 很少侵犯陰道本身，偶于子宮脫垂時見陰道壁出現鱗狀化生[2-3]。

2 流行病學

臨床上經組織學證實的LS 的發生率約為1.7%，其中39%的患者臨床上無癥狀，因此臨床上LS 的患病率可能會被低估[5]。LS 的發病率呈雙峰分布，分別是青春期和成年中后期，另外女性的發病率是男性的10 倍，最常見的是在50～60 歲的女性中，而男性則多發生在30～50 歲[4-7]。

3 病因

目前，臨床上該類疾病的病因不明，可能與免疫、性激素、基因表達等方面相關[8]。據介紹，人類白細胞抗原Ⅱ類抗原DQ7 與LS 的發病機制相關，研究發現LS 患者經常感染自身免疫性疾病，如Ⅰ型糖尿病、甲狀腺疾病和白化病等[2]。雌激素在LS 患者的病因中亦可能發揮重要的作用，尤其是對于青春期前和絕經后的女性患者[5]。

相關家族和雙胞胎的研究已經顯示出LS 的遺傳易感性，攜帶HLA-A*11、-B*15 或-DRB1*12 基因型的女性同時發生LS 和LSC 的風險較正常人高，另外，LS 的主要易感基因還包括HLA-B*13，同樣，對于LSC，HLA-B*35 為其主要易感基因[8-9]。

在生殖器LS 和LS 相關的外陰惡性鱗狀細胞瘤中均已報道了TP53 基因（TP53）、K-RAS 基因（KRAS）、P16 基因和死亡關聯蛋白激酶1（death-associated protein kinase 1，DAPK1）等基因的超甲基化，研究顯示，LS 與異常的5-羥甲基化和異檸檬酸脫氫酶表達的改變有關[10]。

有研究指出，LSC 相關實驗過程中表現出環氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）免疫陽性反應，考慮可能是慢性炎癥刺激所致，COX-2 的表達可能與細胞凋亡和增殖之間的不平衡相關[11]。

另外，亦發現外陰組織微循環紊亂引起的變性，可能在外陰非腫瘤性上皮性疾病的發病機制中起重要作用，微循環障礙可引起繼發性炎癥，其通過釋放炎癥介質、刺激神經末梢從而引起外陰瘙癢[12]。

4 病理變化

外陰色素減退性疾病的病理變化與其皮膚微血管的改變相關，毛細血管計數減少可引起上皮缺氧，并減少酪氨酸酶的活性，從而影響黑色素的合成，導致局部皮膚色素減退[13]。

LS 的特點是淋巴細胞反應，組織學上表現為表皮萎縮、角化過度、濾泡堵塞、基底層退變、淋巴細胞浸潤上方真皮乳頭處透明質膜下的膠原[8，14]。LSC 以上皮增生和角蛋白層角化過度為主要特征[11]。

5 治療

根據LS 的免疫學病因，臨床上建議使用高效糖皮質類固醇激素，推薦0.05%超強效皮質類固醇丙酸氯倍他索（clobetasol propionate，CP）作為一線治療方法，另外，0.1%強效皮質類固醇糠酸莫米松（mometosone furoate，MMF）目前亦廣泛運用于臨床上，局部CIs、潤膚劑、類維生素A 以及光動力療法已被證明是一線治療的替代選擇，手術僅限于伴有惡性腫瘤的患者[2，15]。由于LS 會影響性功能，因此建議為患者提供心理咨詢[9]。

5.1 藥物治療

5.1.1 超強力皮質類固醇乳膏 超強力糖皮質激素，如CP，在LS 治療中被反復證明是有效和安全的，是LS首選的治療方案[9]。皮質類固醇可通過引起表皮萎縮、減少炎癥和抑制局部免疫反應來緩解癥狀，從而達到治療LSC 的目的[11，16-17]。另外，相關的臨床研究建議，可使用保濕霜或維生素E 作為應用類固醇類藥膏的后續輔助方法，保濕霜的應用可加速水脂膜的正常化，有助于保留水分并保持皮膚的自然柔軟性[18-19]。

5.1.2 CIs CIs 是一種免疫調節劑，可阻斷T 淋巴細胞釋放炎性細胞因子，外用CIs（如他克莫司或吡美莫司）可作為治療LS 的二線用藥，1%吡美莫司乳膏可抑制抗原特異性或非特異性刺激后T 細胞的增殖，且不抑制角質形成細胞合成膠原，因此不會導致皮膚的萎縮[20]。

5.1.3 類維生素a 藥物 類維生素a 是正常皮膚生長發育所必需的物質，可促進正常表皮細胞的增殖和改變終末分化，被認為是表皮生長的調節劑和分化的監督者[21]。維甲酸類藥物已被臨床證明是治療LS 和LSC的有效藥物，單次局部應用4 d 可刺激角質形成、細胞增殖，并增加表皮細胞層數和表皮厚度[21，22，23]。

5.1.4 牛油果和大豆提取物 牛油果和大豆提取物（avocado and soybean extracts，ASE）具有抗炎、抗纖維化、潤膚的作用，可能對輕度至中度的LS 有效，相關經驗表明，它可以在局部皮質類固醇治療后維持LS癥狀的緩解[24]。

5.1.5 其他藥物 一項隨機對照試驗中提出，2%的黃體酮和2%的睪酮在治療LS 時并不比石蠟軟膏更有效，且治療效果明顯低于0.05%的氯倍他索[25-26]。另外，局部應用雌激素治療LS 的效果亦不理想，其只能減少絕經后婦女的低雌激素性皮膚萎縮[27]。

抗組胺和抗炎化合物草酰胺組與安慰劑組進行對照研究，發現草酰胺組比安慰劑有更好的止癢作用，但對其他臨床癥狀卻無明顯改善[9]。

感染因素的相關致病性已被發現，因此抗生素亦可運用到該類疾病的治療中，但研究發現其實際使用率較低[9]。

5.2 超聲治療

超聲療法可以改善微血管和神經末梢的功能，可以加速組織重建，改善局部組織的微循環和營養障礙，此外，它亦可以減少神經末梢的刺激，緩解陰部瘙癢癥狀，初步臨床結果表明，超聲治療不僅可以治愈難治性外陰瘙癢，而且能恢復皮膚的彈性、形狀和外觀[13，28]。

5.3 5-氨基酚酸光動力療法

研究表明，5-氨基酚酸光動力療法（5-aminolevulinic acid photodynamic therapy，PDT）可通過光化學作用產生細胞毒性活性氧，殺滅增殖細胞，誘導局部T 淋巴細胞凋亡，它還可以促進局部皮膚微循環以改善皮膚病變，恢復皮膚彈性，從而促進皮膚重塑[4]。相關臨床實驗發現，PDT 治療LS 的治愈率可達87.25%，治療過程中能達到美容效果[29]。PDT 最常用的化合物是帶有紅光（630～635 nm）和綠光（495～570 nm）的5-氨基乙酰丙酸[14，30]。

5.4 激光治療

CO2激光（FxCO2）在治療陰道萎縮方面已顯示出積極的臨床結果，并已被建議用于LS 的治療中，這種激光的波長為10 600 nm，可以在軟組織表面產生微燒蝕效應，脈沖光束可以保護組織免受過高溫度的損傷，相關研究發現，經激光治療，外陰LS 患者的癥狀和體征均有明顯的改善[14]。

5.5 脂肪源性干細胞注射和自體富血小板血漿

最近的研究表明，脂肪源性干細胞（adipose-derived stem cells，ADSCs）具有血管生成特性，并能發揮一定的免疫調節作用，包括對膠原反應性T 細胞的抑制作用，以及通過抑制體內炎癥反應來恢復免疫耐受的能力，可以減少患者典型的疼痛和燒灼感[31]。

自體富血小板血漿（Platelet-rich plasma，PRP）包含血小板和釋放生長因子，其被認為可以減少炎癥反應、促進間充質細胞增殖、修復組織和生成血管，有研究發現，CP 與PRP 治療之間最重要的區別是PRP 治療后有上皮細胞的恢復和皮膚的改善，PRP 可使LS病變完全再生，從而改善患者的生活質量[32]。

5.6 經皮電神經刺激

電刺激可以通過促進細胞增殖，減少膠原蛋白原纖維的凝固以及調節巨噬細胞的活動，將損傷處皮膚從愈合或瘢痕狀態轉換到再生階段[33]。國外相關研究提出，經皮電神經刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）可明顯改善扁平苔蘚患者的瘙癢癥狀、生活質量及降低疼痛評分，且治療過程中具有安全性及耐受性[34]。

5.7 外科治療

外陰手術僅限于嚴重的陰道口狹窄、 尿潴留、陰唇粘連、經藥物治療后無效或者局部惡性化的患者[26]，手術治療后易致正常皮膚出現瘢痕硬化[35]，且有報道，手術后的復發率可高達50%[25]。

6 隨訪

對于外陰色素減退性疾病患者的隨訪暫時沒有統一的意見，在初步診斷和接受治療后，建議隨訪3～6 個月以評估治療反應[8]。對于有明顯癥狀、局部皮膚出現異常變化或有癌癥病史的婦女，應在專科進行長期隨訪，對于皮質類固醇治療無效的患者，建議通過活檢確診以排除不良病變[2]。

7 小結

目前外陰色素減退性疾病的發病機制尚未明確，其發生發展受多種因素影響，免疫因子、遺傳基因、微循環障礙等亦可能參與到其中。CP 和MMF 可以作為其一線治療方案，替代治療方案包括CIs、類維生素a藥物、ASE、超聲、PDT、激光、注射ADSCs 和PRP 等，手術治療限于有惡化傾向或藥物治療無效者。外陰色素減退性疾病需長期觀察，規范治療。