帕博利珠單抗致大皰性類天皰瘡1例

張曉艷，隋東江，熊維維，王 東，張靜瑜，王瑞艷（.空軍特色醫學中心呼吸與危重癥科，北京 0043；.空軍特色醫學中心皮膚科，北京 0043）

1 臨床資料

患者，男性，79歲，因“全身紅斑大皰、血皰糜爛伴瘙癢7個月，加重20 d”于2020年11月16日入院。患者因尿路上皮癌、肺轉移癌于2020年1月19日– 9月22日予以帕博利珠單抗（默沙東公司，規格：100 mg : 4 mL，批號：S006648）100 mg，q 21 d，ivgtt。患者自2020年4月軀干四肢陸續出現散在紅斑丘疹、水皰伴瘙癢，患者自行外用甘油，皮疹散在且反復消退及出現。2020年10月20日起皮疹逐漸加重，蔓延至前胸，后背，腹部，雙側腹股溝，四肢，上述部位出現廣泛水腫性紅斑，水皰及血皰，大皰松弛及糜爛，伴瘙癢和明顯疼痛。我院門診查血清BP180抗體陽性，診斷為大皰性類天皰瘡入院。入院查體：口腔頰黏膜可見散在潰瘍面。前胸、腹部、后背、雙側腹股溝、四肢屈側可見廣泛紅斑、水皰、大皰、血皰，皰液清亮，皰壁松弛易破，多數大皰已破裂，漏出較多糜爛面，部分糜爛面有少量滲液，結痂皮損面積大于體表面積30%。入院診斷：大皰性類天皰瘡、雙肺轉移癌PD-1抗體治療后、尿路上皮癌術后。

入院后行皮膚病理檢查示表皮增生水腫，可見表皮下有皰形成，皰內可見大量嗜酸性粒細胞；真皮淺層血管周圍有明顯炎細胞浸潤，以單核細胞為主，見大量嗜酸性粒細胞浸潤；免疫熒光IgG、C3真表皮交界處線狀陽性；IgA、IgM陰性。病理診斷為大皰性類天皰瘡。進一步查腫瘤相關檢查，甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原CA19-9、CA-125、CA15-3、CA72-4，細胞角蛋白19片段、神經元特異性烯醇化酶均正常。全身PET-CT與2020年1月10日的PET-CT對比，原雙肺多發高代謝轉移瘤未見明確顯示，提示前期免疫治療有效，腫瘤治療后達到臨床完全緩解，全身其余部位未見典型惡性腫瘤樣高代謝病灶。故可排除副腫瘤性天皰瘡。患者確診后予甲潑尼龍琥珀酸鈉（80 mg，qd，ivgtt），口服米諾環素片（50 mg，bid），奧美拉唑鎂腸溶片（20 mg，qd）、替普瑞酮膠囊（50 mg，tid）、碳酸鈣D3片（500 mg，bid）、骨化三醇膠丸（0.25 μg，bid）、鋁鎂加混懸液（15 mL，tid）等藥物治療。同時予氯己定溶液和碳酸氫鈉溶液漱口，皮膚糜爛面予依沙吖啶溶液濕敷，黃連氧化鋅霜外用；水皰處外用爐甘石洗劑和哈西奈德溶液；紅斑處外用糠酸莫米松乳膏，血痂處外用復方多粘菌素B軟膏。經治療3 d后皮疹較前明顯好轉，軀干四肢大部分水皰、大皰吸收干癟，少量新發綠豆狀大小水皰，糜爛面干燥結痂，紅斑顏色變淡。第4天已無新發水皰。第8天水皰已全部吸收干癟，全身糜爛面均干燥結痂，大部分痂皮脫落，遺留暗紅色色素沉著斑。入院第10天，患者皮疹進一步好轉，甲潑尼龍改為口服制劑并逐漸減量（每隔2 ～ 3周減量4 mg）。隨訪4月余，患者病情穩定，皮疹無反復，甲潑尼龍劑量仍逐漸減量，2021年4月20日起甲潑尼龍減量至32 mg，qd。

2 討論

帕博利珠單抗是較早上市的一種程序性死亡受體1（programmed cell death receptor 1，PD-1）抑制劑，可阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-L1通路介導的免疫應答抑制，包括抗腫瘤免疫應答，增強T細胞的抗腫瘤免疫效應，進而達到治療目的。此藥在臨床試驗及臨床使用中均取得了較好效果，多個國家的抗腫瘤指南中推薦使用該藥，開啟了腫瘤免疫治療的時代[1-5]。然而免疫檢查點抑制劑在增強免疫系統引起T細胞攻擊腫瘤細胞的同時也會使T細胞攻擊體內的正常細胞，引起一系列模仿自身免疫性疾病的炎癥反應，這些情況被稱為免疫相關性不良事件（immune-related adverse events，irAEs）[1-3]。本文就帕博利珠單抗引起的1例大皰性類天皰瘡進行分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

2.1 關聯性評價

帕博利珠單抗為免疫檢查點抑制劑，可能異常增強自身正常的免疫反應，并可能導致與自身免疫性疾病類似的毒性反應[1-4]。免疫相關性毒性反應通常會累及全身多個系統，影響范圍廣，有時可出現嚴重的不良事件[5-7]。據報道[8]PD-1抑制劑應用導致的皮疹，早期常表現為瘙癢或非典型的斑丘疹，黏膜受累較少見。直接免疫熒光顯示真表皮交界處IgG和C3線性沉積。有時可檢測到BP230抗體，酶聯免疫吸附試驗是最為常用的可檢測到表真皮成分BP180抗體的方法。本例患者BP180抗體陽性，且病理也為典型大皰性類天皰瘡表現。

本例患者應用帕博利珠單抗過程中反復出現紅斑、皮疹、水皰，并逐漸加重至全身爆發大皰樣皮損改變，停藥及激素等對癥治療后，臨床癥狀好轉。根據諾氏藥品不良反應評估量表[9]，對藥品不良反應及藥害事件關聯性進行評價：大皰性類天皰瘡是在使用可疑藥物帕博利珠單抗后發生的，與用藥具有時間相關性（2分）；在帕博利珠單抗周期性治療間歇，皮疹可緩解（1分）；并于用藥后再次出現大皰性類天皰瘡（2分）；不存在其他原因能單獨引起大皰性類天皰瘡（2分）；隨著帕博利珠單抗長達9個月的應用，患者皮疹逐漸加重，直至全身廣泛水皰、血皰伴潰破糜爛（1分）；PD-1抑制劑可能引起免疫相關的大皰性類天皰瘡，存在客觀證據證實該反應（1分），總分為9分，考慮本例患者的大皰性類天皰瘡與帕博利珠單抗的關聯性判定結果為“肯定”。

2.2 作用機制

PD-1抑制劑誘發類天皰瘡的作用機制尚不明確。類天皰瘡為自身免疫性大皰性皮膚病，PD-1抑制劑通過阻斷相關通路、增強機體抗腫瘤免疫效應而發揮抗腫瘤作用，可打破人體原有免疫耐受，引發免疫相關不良反應[10-12]。

不同于其他傳統藥物所誘導的大皰性類天皰瘡，抗PD-1相關的大皰性類天皰瘡在停藥后仍可能持續數月，PD-1抑制劑誘發大皰性類天皰瘡的潛伏期更長，通常在開始治療5 ～ 8個月后出現大皰性皮損，部分病例甚至超過20個月。這可能與其在體內的持續免疫活化效應有關[11]，PD-1抑制劑誘發類天皰瘡的遲發效應既可能因為藥物本身作用持久，也可能是PD-1抑制劑誘發大皰性類天皰瘡的機制涉及某發病機制中的關鍵節點，一旦觸發，即形成正反饋循環，不能自行停止。

2.3 臨床建議

帕博利珠單抗的作用機制改變了惡性腫瘤的治療現狀[13-15]，但越來越多的患者出現irAEs。盡管帕博利珠單抗免疫相關毒性反應發生率并不高，但若累及全身多個系統，則影響范圍廣。本例患者發生的大皰性類天皰瘡為潛在致命性疾病，若不及時處理可能危及生命。

盡管繼續使用抗PD-1藥物可能加重大皰性類天皰瘡，但是停用并不能使其完全緩解，這些患者可能仍需要間斷或持續進行大皰性類天皰瘡的治療。治療上根據病情的嚴重程度可選擇局部或系統應用糖皮質激素。糖皮質激素的系統應用可改善類天皰瘡的預后，使病死率降至25% ～ 45%。在聯合其他輔助療法之后，病死率小于10%。類天皰瘡的死因復雜，多數學者認為以呼吸道感染和激素副作用為主，也有學者認為類天皰瘡的預后與全身衰竭、冠心病有關。少數患者死于長期系統應用大劑量糖皮質激素和傳統免疫抑制劑的并發癥，感染是最常見的致死因素[12]。

綜上，在帕博利珠單抗治療腫瘤過程中，需早期識別和管理可能遇到的皮膚不良反應，關注大皰性類天皰瘡發病特點、臨床表現、病理特征，準確診斷和治療，減少對患者生活質量及腫瘤治療進程的影響，降低預后風險，延長患者生存期。