IgA介導黏膜免疫及調(diào)節(jié)腸道菌群參與兒童哮喘發(fā)病的研究進展

候淑婷 陸 遠 趙 霞

1.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇南京 210029；2.江蘇省兒童呼吸疾病（中醫(yī)藥）重點實驗室，江蘇南京 210023；3蘇州大學附屬兒童醫(yī)院中醫(yī)科，江蘇蘇州 215000

兒童支氣管哮喘（又稱哮喘），是以氣道高反應和慢性炎癥為主的兒童常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。由于兒童特殊的呼吸系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)，對于疾病的生理病理表現(xiàn)、診斷、用藥不像成人穩(wěn)定、客觀性強、依從性好，這些給兒童哮喘的診治帶來了困難[1]。近幾十年來，全世界兒童哮喘的發(fā)病率已約增加14%[2]。兒童時期哮喘的治療不當，對于成人期的生活和心理也會帶來影響，因此兒童哮喘迫切需要及時規(guī)范的防治。黏膜免疫在人體防御屏障中起著關(guān)鍵作用。胃腸黏膜免疫系統(tǒng)是機體早期對微生物刺激產(chǎn)生免疫反應主要效應系統(tǒng)[3]，其屏障功能損傷會導致系統(tǒng)性的輔助性T細胞（T helper cells，Th）2反應為主介導的特應性疾病或嗜酸性氣管炎癥。免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）是黏膜屏障的主要抗體，可使有害共生菌和病原體不易集落化而難以穿破黏膜上皮屏障，并能中和有害菌群產(chǎn)生的毒素。哮喘的發(fā)生與腸道菌群失衡[4-5]和黏膜屏障功能障礙[6-7]的發(fā)生有密切聯(lián)系，IgA在兩者之間充當“中介”的作用。中醫(yī)有云“肺與大腸相表里”，手太陰經(jīng)屬肺絡(luò)大腸，手陽明經(jīng)屬大腸絡(luò)肺，二者互為絡(luò)屬，而且“肺腸合治法”是臨床治療哮喘的常用方法[8]，IgA可能是溝通肺與大腸的橋梁，通過保護黏膜屏障的完整、調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡抑制兒童哮喘發(fā)生發(fā)展。

1 哮喘

哮喘的發(fā)病機制極為復雜，尚未完全清楚，與多種因素密切相關(guān)。慢性氣道炎癥被認為是哮喘發(fā)生的本質(zhì)，研究認為哮喘發(fā)生的免疫學機制是外來變應原使Th細胞分化障礙，導致Th1和Th2細胞功能失衡[9]、調(diào)節(jié)T細胞（regulatory t cell，Treg）/Th17分化失衡引起相關(guān)氣管炎癥[10]。此外，近期有研究認為腸道菌群與哮喘的發(fā)生也有密切聯(lián)系[11]。

1.1 黏膜屏障在哮喘中的研究

黏膜上皮細胞是黏膜免疫的首要防線，在哮喘患者中也已經(jīng)確定了上皮屏障功能的多方面異常[12]。正常狀態(tài)下，上皮細胞構(gòu)建了與外界相隔的穩(wěn)固屏障結(jié)構(gòu)，是內(nèi)環(huán)境與外界接觸的交界面，完整的上皮細胞具有炎癥調(diào)控與組織損傷修復的作用[13]。健康個體中，腸道黏膜固有層含有分泌性IgA，有助于免疫排斥，降低過敏原侵入的能力。當外來因素損傷上皮細胞屏障功能時，可使過敏原的穿透性增強、免疫球蛋白E（IgE）的致敏性和Th2炎癥反應，使機體對環(huán)境變應原的吸收增加，引起免疫應答失調(diào)，進而誘發(fā)過敏或哮喘[14]。此外，上皮細胞可表達白介素（IL）-25、胸腺基質(zhì)淋巴生成素（thymic stromal iymphopoietin，TSLP）的過度表達誘導自然殺傷性T細胞（NKT）細胞、Th2趨化因子（CCL）17和CCL22的產(chǎn)生[15-17]，活化的樹突狀細胞（DC）啟動Th2細胞的發(fā)育[18-19]。TSLP和TLR3配體在Th2極化條件下促進具有記憶T細胞表型的Th17細胞分化，調(diào)節(jié)性Th17/Treg平衡[20]，并且產(chǎn)生IL-4和IL-13來調(diào)節(jié)過敏性哮喘的發(fā)生發(fā)展，導致的氣道高反應性增加。

1.2 腸道菌群在哮喘中的研究

腸道菌群是機體穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，可通過影響許多生理功能（例如代謝、維持屏障穩(wěn)態(tài)、炎癥和造血作用）而影響腸道內(nèi)、外的反應，菌群結(jié)構(gòu)的變化不僅會引發(fā)腸道疾病，還會影響其他器官并引起相關(guān)疾病[21]。人的免疫系統(tǒng)在出生時具有Th2（促進過敏）反應比Th1（延緩過敏）反應早，并且隨著生長發(fā)育，暴露于過敏原增多會導致逐漸向Th1反應，從而趨于Th1/Th2免疫反應平衡。Dzidic等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在出生后第一個月內(nèi)影響嬰兒腸道微生物定植的措施可能會影響兒童期哮喘的發(fā)展。腸道菌群被認為通過病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）的反復刺激而影響免疫成熟過程，而病原體相關(guān)分子模式被先天免疫系統(tǒng)細胞上的模式識別受體toll樣受體（TLR））識別。TLR發(fā)揮多種功能，激活核因子-κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF）信號通路[22]。它們參與DC的成熟，調(diào)節(jié)T細胞分化為Th1、Th2或Tregs[23]。短鏈脂肪酸（Short-chain fatty acids，SCFAs）通常是由腸道菌群在膳食纖維發(fā)酵過程中產(chǎn)生的，SCFAs可與G蛋白偶聯(lián)受體43（GPR43）結(jié)合發(fā)揮免疫抑制的作用，減輕炎癥反應。腸道菌群與呼吸道疾病發(fā)生、發(fā)展存在一定相關(guān)性，可能是宿主與腸道菌群相互作用而影響局部黏膜免疫細胞應答的功能[24-25]，但是具體機制目前還不清楚。

2 IgA維護黏膜屏障完整和調(diào)節(jié)腸道菌群平衡的效應

2.1 IgA

黏膜局部保護IgA主要是多聚體IgA（即sIgA），由固有層的黏膜漿細胞分泌產(chǎn)生IgA和J鏈，二者聚合成二聚體分泌至漿細胞外的黏膜表皮細胞固有層，該處與表皮細胞分泌的多聚Ig受體（pIgR即分泌片）相結(jié)合，在pIgR的引導下，通過表皮細胞的細胞轉(zhuǎn)運作用，使IgA多聚體泌至黏膜腔。在黏膜腔IgA多聚體與分泌片解離，行使效應功能。

2.2 IgA是黏膜免疫的前鋒

黏膜免疫功能障礙被認為是氣道(過敏性鼻炎、哮喘)和胃腸道(食物過敏、克羅恩病和潰瘍性結(jié)直腸炎)黏膜炎癥性疾病在全球范圍內(nèi)增加的重要原因[26]。上皮屏障的防御是限制所有能夠激發(fā)免疫系統(tǒng)的抗原和菌群的關(guān)鍵，包括黏液纖毛清除、頂端連接復合物以及允許免疫排斥的抗菌肽和IgA的分泌。這些機制中的一個或幾個改變可能會導致上皮對抗原的通透性增加，進而可能導致腸道或肺部的過敏性或感染性疾病的發(fā)生。IgA是黏膜免疫中的主要抗體，外來入侵是首先與抗原結(jié)合并防止菌群黏附來實現(xiàn)免疫的排斥和耐受，且能夠中和病原微生物產(chǎn)生的霉素和酶，是黏膜免疫應答的“先鋒”部隊。

2.3 IgA保護黏膜屏障和調(diào)節(jié)腸道菌群

多聚體IgA（sIgA）可以與異物、抗原和有害菌群結(jié)合，阻斷其與黏膜上皮的黏附，通過防止細菌引起的炎癥來實現(xiàn)屏障完整性從而保護腸道[27-28]，并且IgA與宿主機體相互作用可調(diào)節(jié)腸道黏膜上定殖細菌類群[29]，其中一些細菌群體分泌的SCFAs具有維持腸道穩(wěn)態(tài)重要作用[30]。后天成長中免疫球蛋白M可以替補IgA發(fā)揮免疫效應，但缺乏IgA的患兒仍表現(xiàn)出腸道菌群失調(diào)[31]。母乳微生物群是嬰兒的重要微生物來源，與母體IgA抗體一起轉(zhuǎn)移，Dzidic等[32]研究發(fā)現(xiàn)，兒童期的過敏發(fā)展與1月齡時腸道菌群的異常IgA反應有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)在兒童期有過敏哮喘表現(xiàn)的兒童在12個月大時與糞便細菌結(jié)合的IgA比例較低，在健康兒童和有過敏表現(xiàn)的兒童中，早期IgA反應（包括擬桿菌屬的被膜）的細菌靶標以及IgA識別模式也有所不同[21]。

2.4 IgA肺與大腸的橋梁

肺與大腸均發(fā)育自內(nèi)胚層，同屬于黏膜免疫器官，具有局部特異性免疫功能，腸道的促炎細胞因子可通過腸淋巴歸巢，血液循環(huán)到肺，加劇哮喘患者的氣道炎癥反應。而腸道的黏膜系統(tǒng)可通過IgA調(diào)節(jié)B細胞和效應記憶T細胞，從腸黏膜誘導位點上引發(fā)的淋巴細胞在肺黏膜效應位點上發(fā)揮防御功能，進而保護上下呼吸道[27]。研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者的上皮屏障功能缺陷，會導致過敏、自身免疫性疾病、胃腸道疾病和惡性腫瘤的發(fā)生，且肺呼吸道疾病重復感染與IgA介導的上皮屏障完整性相關(guān)[33]，上皮屏障的完整性與否和氣道、腸道的過敏原敏感性相關(guān)[21]，表皮屏障受損會導致致敏原致敏和病原菌群定植，競爭導致一些益生菌不能定植，誘導Th2炎癥反應和TSLP介導的途徑，并且導致減少SCFAs的產(chǎn)生而影響Treg細胞的分化。

3 小結(jié)

目前兒童哮喘安全有效的治療手段有限，而已有研究示中藥治療哮喘安全有效。在哮喘兒童研究中發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)其黏膜免疫系統(tǒng)的IgA功能低下[34-38]，而部分中藥能提高腸黏膜免疫系統(tǒng)的PIgR合成、IgA分泌，調(diào)節(jié)腸道菌群[39-40]，保護肺腸道黏膜完整性[41]，提高肺功能。中藥復方還可以激活黏膜系統(tǒng)的關(guān)鍵效應細胞，產(chǎn)生Th1型細胞因子IFN-γ 和Th2型細胞因子IL-4，糾正Th1/Th2失衡，并通過菌群產(chǎn)生的SCFAs調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡，從而減輕氣道炎癥反應，改善肺部功能[40,42-43]。

綜上所述，IgA在保護黏膜屏障完整性和調(diào)節(jié)腸道菌群中發(fā)揮著重要作用，可能是肺與大腸溝通的橋梁。由于腸-肺微生物軸有雙向性，黏膜免疫系統(tǒng)和腸道菌群的聯(lián)系可能在兒童哮喘發(fā)生機制中也具有重要作用，致病菌從腸道入血或者其導致腸道炎癥分泌的炎癥因子從腸道入血遷移肺，導致肺部炎癥信號通路的活化，加之肺部本來的氣道炎癥，這種炎癥的級聯(lián)反應加劇哮喘兒童的臨床癥狀。這值得我們進一步深入研究。早期保護上皮屏障完整，增加有益腸道菌群的定植，對于減少氣道腸道的炎癥反應至關(guān)重要，因此我們可將IgA作為研究的一個切入點，通過聯(lián)系腸道菌群的平衡和黏膜免疫系統(tǒng)的完整兩個方面進行深入研究，并探討其具體機制，或許可為兒童哮喘早期防護和治療提供一個新思路，為治療兒童哮喘提供新靶點，為“肺與大腸相表里”提供科學的理論支撐。