移植物抗宿主病的口腔表現與研究進展

王琳 董恒

作者單位：116021 大連市口腔醫院牙周黏膜科(王琳),口腔外科(董恒)

異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT) 是目前治療造血系統惡性腫瘤的重要手段,移植物抗宿主病(graftversus-host disease,GVHD)的病因尚不明確,目前較公認的是移植術后供體T 淋巴細胞識別宿主抗原觸發免疫反應,最終攻擊宿主組織器官造成的一種臨床綜合征,是常見且嚴重的并發癥之一,約見于40%～60%的allo-HSCT 患者,死亡率可達15%,為該群體非復發性死亡的首要原因［1］。GVHD 常累及的組織器官包括皮膚、口腔、眼睛、肝臟、胃腸道、肌肉骨骼、肺、造血系統及泌尿生殖系統等［2-4］。傳統分為急性GVHD(acute GVHD,aGVHD) 和慢性GVHD(chronic GVHD,cGVHD),前者多發生在移植后100 d 以內,常累及皮膚、胃腸道及肝臟,后者多發生在移植后100 天后,使多器官受累［5］。但最新美國國立衛生研究院(National Institutes of Health,NIH)共識指出,aGVHD與cGVHD 應根據臨床癥狀和病理等進行區分,不能僅依據移植術后的發病時間［6］。據統計,約30%～70%接受allo-HSCT 的患者術后將緩慢地發展為cGVHD,癥狀持續存在,需長期多學科綜合治療?？谇话Y狀多出現在早期,較為常見,通常影響患者的生存質量與整體健康狀況,因此口腔科醫生在診療GVHD 中起著不可或缺的作用。

1 發病機制

GVHD 病因尚不十分明確,較公認的是術后同種異體的供體T 淋巴細胞識別宿主抗原,觸發免疫反應并引發炎癥,最終攻擊免疫受損的宿主器官所致。

1.1 aGVHD 發病機制 aGVHD 的進展過程包括以下幾個階段,首先,移植前的放療和化療會導致組織損傷,釋放大量外源性與內源性免疫應答分子激活劑,使組織相容性復合體抗原(MHC)及粘附分子的表達增加,供體T 淋巴細胞對宿主同種抗原的識別能力提升［7,8］；隨后供體T 細胞與宿主抗原遞呈細胞(APCs)在allo-HSCT 后相互作用,激活供體T 細胞并產生輔助性T 細胞(helper T cell,Th),如Th1 和Th17 細胞等亞群［9］；最后效應T 細胞作用于靶器官,造成組織損傷。

1.2 cGVHD 發病機制 cGVHD 的主要病理生理過程如下,首先,細胞毒性物質及aGVHD 造成的組織損傷啟動先天性免疫應答,炎癥介質被釋放進入胞外及循環系統；隨后啟動適應性免疫應答,使Th1、Th2 和Th17 等細胞上調,進而免疫細胞調節因子減少,調節性T 細胞(Treg)水平降低。研究表明Th1 細胞主要分泌白細胞介素(IL)-2、干擾素-γ(IFN-γ)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等,參與cGVHD 的發生與維持,Th2 細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6 和IL-10 等,參與疾病的進展過程,Th17 參與介導IL-23 及轉化生長因子-β(TGF-β)等,在aGVHD 和cGVHD 患者體內均可見細胞比例的增加［10］；最終巨噬細胞使成纖維細胞活化,產生胞外基質及膠原,促進組織異常修復,造成組織器官的破壞。

2 臨床表現

GVHD 常使多器官受累,口腔是GVHD 經常侵犯的部位之一,僅次于皮膚,文獻報道約45%～83%的cGVHD 患者會發生口腔病損［3］。通常aGVHD 在口腔無特征性病損,常見口腔黏膜紅斑、糜爛、潰瘍、牙齦炎及口干等,常伴有劇烈疼痛［10］。而cGVHD 在口腔受累較廣泛,可累及口腔黏膜、唾液腺、骨骼肌肉等。

2.1 口腔黏膜病變 口腔黏膜通常是GVHD 的首發病損,甚至是全身唯一受累的部位,也是cGVHD 患者最常見的并發癥,黏膜常見苔蘚樣改變,白色或灰白色花紋呈網狀、樹枝狀、環狀或半環狀等,也可表現為過角化斑塊(白斑)、紅斑、潰瘍(潰瘍較大時表面可覆蓋假膜)及萎縮等,頰、唇及舌黏膜是最易受累的部位,當進食辛辣或刺激性食物時會出現敏感或疼痛癥狀,如侵犯牙齦多表現為剝脫樣病損、苔蘚樣變等。

2.2 唾液腺功能障礙 cGVHD 常累及唾液腺,發病率高,腺體主要表現為舍格倫樣癥狀,存在淋巴細胞浸潤,臨床癥狀為唾液量少、口干、味覺異常、發音或咀嚼吞咽困難等,由于口腔緩沖能力與抗菌能力減弱,造成齲齒指數升高,口腔念珠菌感染風險增加等。此外,因唾液粘稠度高,導管易阻塞等原因,一些小唾液腺,常見腭腺,易出現無痛性、反復發作的淺表黏液囊腫,唇舌也偶有發生。

2.3 硬化癥 長期活躍的cGVHD 患者可出現多種晚期并發癥。硬化是一種較罕見的并發癥,嚴重影響患者的生存質量。其中肺損害是最為嚴重的,皮膚硬化表現為皮膚的廣泛纖維化,出現呼吸困難、活動受限。累及口腔的硬化癥主要表現為口腔黏膜下纖維化、張口受限、舌運動受限,嚴重者有進食和語言功能受損、疼痛、易患慢性潰瘍、牙齦萎縮及前庭深度喪失等,通?？谇恍l生狀況不佳,易伴發感染和全身營養不良等情況。

2.4 實體瘤 繼發性惡性腫瘤是嚴重的晚期并發癥,是allo-HSCT 術后導致患者非復發性死亡的主要原因,較為罕見,與長期存在的cGVHD 及免疫抑制相關,多為血液惡性腫瘤、實體瘤等,實體瘤在移植術后10 年的發生率為 2%～6%,15 年為6%～13%,1/3 發生于皮膚與口腔,口腔多為鱗狀細胞癌,舌頰黏膜最常受累,存在多發與復發可能,預后不佳,因此需要長期隨訪。

3 診斷依據

GVHD 的口腔臨床診斷需結合病史、口腔臨床表現及特征,cGVHD 口腔典型特征包括：①苔蘚樣變；②過角化斑塊；③關節硬化引起的張口受限,若存在其中1 個典型特征,即符合cGVHD 的口腔診斷標準。非典型特征包括口腔干燥、黏液囊腫、黏膜萎縮、潰瘍等,非典型特征則至少需要1 個不同器官的特異性輔助檢查,如組織病理學、實驗室或放射線檢查等,若無其他臟器受累,則需要口腔組織的病理學檢查方能確診。

NIH 提出cGVHD 的口腔組織病理學標準,主要表現為淋巴細胞浸潤并伴有不同程度的細胞凋亡,可見凋亡小體,唾液腺小葉內導管浸潤損傷,管周基質纖維化,腺泡炎癥性破壞。

4 治療

4.1 系統性治療 目前尚無治療GVHD 的特效藥物與標準方法,系統性治療常用于多器官受累的廣泛cGVHD,NIH 推薦的一線治療方法為皮質類固醇,與其他免疫抑制劑相比,其作用迅速,適用于重癥患者,同時可選擇性應用鈣調神經磷酸酶抑制劑,以抑制供體T 淋巴細胞的增殖。但長期應用免疫抑制劑易引起諸多并發癥,如繼發感染、骨質疏松、高血壓、高血脂、高血糖、缺血性壞死及腎衰竭等,為減少長期使用皮質類固醇的相關風險,可輔助應用二線治療方法如體外光分離置換法(extracorporeal photopheresis,ECP),二線治療藥物包括雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑西羅莫司、依維莫司,腺苷脫氨酶抑制劑噴司他丁、絡氨酸激酶抑制劑伊馬替尼等；三線治療藥物包括抗代謝藥物麥考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等；其他還包括羥氯喹、環磷酰胺、利妥昔單抗及小劑量IL-2 等。值得注意的是,小劑量mTOR 抑制劑、甲氨蝶呤、利妥昔單抗等治療激素抵抗性cGVHD 的療效已在多項Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中得到證實。

ECP是目前應用于難治性cGVHD的二線治療方法,其主要機制為白細胞亞群凋亡、抑制促炎細胞因子或增加抗炎細胞因子等,過程包括白細胞分離和光動力治療,是較為安全有效的治療方法,能降低長期免疫抑制引發的風險,提高患者的生存質量。

有研究顯示［9］,0～60%的患者對皮質類固醇耐藥,長期預后不佳,近年來對于難治性cGVHD,間充質干細胞(MSC)療法是研究的熱點,MSC 是一類具有自我更新和多向分化潛能的非造血干細胞,具有顯著的雙向免疫調節特性,能夠抑制活化淋巴細胞的增殖,2004 年MSC 首次成功用于治療GVHD；吳常青［10］用MSC 治療cGVHD 患者,總緩解率可達87%,雖不斷有文獻證據支持MSC 治療cGVHD 的有效性與安全性,但該細胞治療的療效仍有待進一步闡明。

4.2 口腔治療 NIH 根據患者病損程度提出了cGVHD 的口腔評分標準,包含四個等級：0 分代表無癥狀；1 分代表輕度損害,不顯著影響口腔攝入功能；2 分代表中度損害,口腔攝入功能部分受損；3 分代表重度損害,大部分口腔攝入功能受損,該標準用于指導臨床治療［6］。aGVHD 的口腔治療以緩解局部急性癥狀為主,cGVHD 的口腔治療目的主要包括：①緩解不適癥狀,維護口腔功能；②預防口腔繼發感染,如單純皰疹病毒(HSV)及念珠菌等；③早期發現口腔癌。

在全身應用免疫抑制劑同時,口腔通常以局部治療為主,常用皮質類固醇藥物,包括地塞米松、布地奈德、曲安奈德含漱液或軟膏,可配合應用高效能的鈣調神經磷酸酶抑制劑,如他克莫司等。唾液腺疾病的治療目標為提高舒適度、降低患齲風險,藥物包括膽堿能受體激動劑毛果蕓香堿、增加唾液分泌的鹽酸西維美林、人工唾液等?；颊咝璞３至己玫目谇恍l生,定期口腔檢查以及應用氟化物防齲等。

5 小結

GVHD 是一種復雜且具有潛在破壞性的allo-HSCT并發癥,近年來治療GVHD 的研究熱點已從免疫抑制轉向分子信號通路,但仍需要大規模臨床試驗去證明新方法的療效或可能存在的不良反應等。通常該疾病的發展進程、嚴重程度、肝肺受累情況等決定了患者的生存率,但在多數多器官受累的cGVHD 患者中,口腔病損都相對較輕,可影響功能,但多不影響生存,口腔科醫師應積極與多學科協作,合理規范用藥,不斷提高HSCT 患者的生存質量。