白藜蘆醇在神經系統疾病及糖尿病腎病的研究進展

劉洪鳳，霍楠楠，董澤嵩，安子宜，劉鵬，張雨薇，韓智學，關利新*，張燕麗

（1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.牡丹江醫學院，黑龍江 牡丹江 157011；3.河北省開灤總醫院，河北 唐山 063000）

白藜蘆醇（Resveratrol，Res）是一種從植物中提取的天然的非黃酮類多酚化合物，屬于二苯乙烯多酚化合物，廣泛存在于中藥藜蘆、虎杖及自然界多種常見植物中，又稱芪三酚，分子式為C14H12O3，化學名稱為3，4'，5－三羥基二苯乙烯，分子量為228.25 kDa。白藜蘆醇是通過雙苯乙烯鍵將兩個酚環連接在一起，有順式和反式兩種異構體，而反式構型更穩定、更具生物活性，在植物中主要以反式形式存在［1］。白藜蘆醇為無色針狀晶體，易溶于氯仿、乙醚和醇類溶劑中，難溶于水。白藜蘆醇具有多種藥理活性，可以預防多種慢性疾病，如糖尿病、癌癥、肝病、心血管疾病、阿爾茨海默病和帕金森病［2－3］。白藜蘆醇具有降壓、降糖［4］、抗炎［5］、抗腫瘤、抗抑郁等作用，當前已成為多學科領域研究的熱點。本文就白藜蘆醇對神經系統疾病及糖尿病腎病的部分藥理學作用主要機制研究作一簡要綜述，以期為進一步開發利用白藜蘆醇藥理價值提供參考。

1 白藜蘆醇對神經系統疾病保護作用

神經退行性疾病（NDs）的特征是神經元結構和/或功能的進行性惡化。基因突變可以導致許多NDs。神經退行性病變包括阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和亨廷頓病（HD）在內的34種NDs的發病機制與氧化應激（OS）有關。已經發現OS 介導的神經退行性病變涉及一系列事件，包括線粒體功能障礙、Ca2+超載和興奮毒性。越來越多的研究表明多酚對神經退行性疾病具有治療作用［6］。

1.1 阿爾茨海默病

AD是一種神經退行性疾病，這種疾病的主要病理特征是細胞外淀粉樣蛋白β（Aβ）斑塊和細胞內神經原纖維纏結（NFT）的形成。AD 患者大腦中淀粉樣蛋白聚集體的積累導致氧化應激和炎癥［7］。白藜蘆醇具有抗氧化應激作用，從而發揮保護AD 患者神經元的作用［8］。白藜蘆醇可以增強星形膠質細胞HO－1的表達，抑制NF－κB的激活，發揮抗炎作用［9］。白藜蘆醇被證明可以保護星形膠質細胞免受氧化應激［10］。

1.2 腦缺血再灌注損傷

缺血性腦卒中是高致殘率性疾病，同時還具有高發病率和高病死率的特點，關于其治療方面，缺血損傷神經元的修復是目前最主要的探索方向［11］。在大鼠腦缺血再灌注損傷模型中，白藜蘆醇可以增強大鼠突觸素的表達，改善神經功能［12］；激活PI3K/AKt通路，改善大鼠的神經損傷程度［13］；改善腦缺血大鼠腦水腫并改善大鼠的學習記憶障礙［14］。白藜蘆醇通過Sirt1/NF－κB 通路具有改善神經炎癥作用，其機制可能是通過抑制NF－κB通路實現的［15］。白藜蘆醇預處理能減輕氧糖剝奪/再復氧（OGD/R）對神經元的損傷，促進神經元突起的生長［16］。對OGD/R誘導的大鼠神經干細胞具有保護作用，其作用機制可能與Sirt1/解偶聯蛋白2（UCP2）通路有關［17］；還可以激活JAK/STAT3信號通路從而上調PI3K/AKT/mTOR 信號通路［18］。研究發現白藜蘆醇在保存神經組織完整性和控制低灌注/再灌注方面發揮著重要作用［19］。

1.3 帕金森病

帕金森病（PD）主要病因是位于中腦黑質致密部多巴胺能神經元發生變性死亡，進而引起紋狀體多巴胺水平降低。白藜蘆醇通過激活GSH－Px 和Nrf2 信號通路，保護神經元免受內質網應激誘導的凋亡，恢復多巴胺水平，改善魚藤酮誘導的PD大鼠，對PD大鼠發揮神經保護作用［20］。白藜蘆醇可能通過激活Sirt1/AMPK 信號通路，Sirt1 與AMPK 相互調控，減少MPTP小鼠黑質區多巴胺能神經元丟失，發揮對帕金森小鼠的神經保護作用［21］。白藜蘆醇與左旋多巴聯合應用可顯著改善1－甲基－4－苯基－1，2，3，6－四氫吡啶誘導PD 小鼠的運動功能障礙［22］。金鳳等［23］研究發現白藜蘆醇能改善PD 模型大鼠的黑質多巴胺能神經元超微結構的損傷，白藜蘆醇可通過拮抗氧化應激損傷對6－OHDA 所致的PD 模型大鼠發揮保護作用。KHAN等［24］研究發現，白藜蘆醇可以緩解PD模型大鼠黑質多巴胺能神經元的損傷。WU 等［25］研究發現白藜蘆醇對魚藤酮誘導的細胞凋亡具有保護作用。白藜蘆醇對PD 具有良好的防治作用，主要通過激活AMPKSIRT1自噬通路、抗氧化、抗凋亡等機制。

1.4 抑郁癥

抑郁癥是一種常見的神經精神疾病，是由神經再生、神經內分泌、神經生物化學功能障礙引起的一種心理健康障礙，對個人和社會都有很大的影響。

白藜蘆醇對抑郁癥有著積極的治療作用［26］。白藜蘆醇能改善小鼠的認知能力、學習記憶能力和焦慮［27］，另外白藜蘆醇介導的Sirt1 誘導雌激素缺乏小鼠通過抑制海馬內NF－κB 和NLRP3信號通路緩解焦慮和抑郁樣癥狀，進而抑制炎癥進展［28］。白藜蘆醇可以影響大腦的許多區域和神經通路，其作用可能與下丘腦－垂體－腎上腺軸的調節、減少炎癥、增加腦源性神經營養因子和神經發生有關［29］。

2 白藜蘆醇對糖尿病腎病的保護作用

糖尿病腎病（DN）的病理學特點是細胞外基質（ECM）成分積聚、進行性系膜擴張、腎小球硬化、腎小球濾過表面廣泛減少、腎小球和腎小管基底膜增厚、腎小球靜水壓增高等。這些關鍵特征與蛋白尿增多、腎小球濾過率降低、動脈血壓升高和液體潴留有關［30］。研究表明白藜蘆醇可以抑制氧化應激并具有抗炎和抗凋亡特性。白藜蘆醇可以預防多種慢性疾病，如糖尿病，本文重點闡述白藜蘆醇對糖尿病腎病的保護作用。

2.1 白藜蘆醇通過抗氧化作用改善糖尿病腎病

高血糖可以通過線粒體電子傳遞鏈增加活性氧（ROS）的產生。ROS 的積累可以破壞細胞抗氧化防御系統，從而通過激活多元醇途徑和己糖胺生物合成途徑，增加AGEs 的產生，以及激活蛋白激酶C（PKC）。2型糖尿病患者體內AGEs的產生和積累增加可能會導致特定的腎損害，最終導致腎功能喪失［31］。AGEs發揮其病理效應的主要途徑是AGEs 與AGEs 受體（RAGE）的相互作用，導致NF－κB的激活。NF－κB的激活可進一步促進ROS 的產生，導致氧化應激；AGEs 還可增加TGF－β 和結締組織生長因子（CTGF）等生長因子和細胞因子的表達，最終加重腎臟纖維化。白藜蘆醇可以通過下調RAGE表達和減少氧化應激來減輕AGEs的有害影響［32］。白藜蘆醇通過調節Nrf2－Keap1和相關的抗氧化反應元件（AREs）以及改善腎功能在糖尿病期間表現出抗氧化作用，除此之外，還可以降低糖尿病大鼠腎臟中促炎細胞因子TNF－α、IL－1β和IL－6的產生［33］。

2.2 白藜蘆醇通過AMPK信號通路改善糖尿病腎病

AMPK 屬于絲氨酸－蘇氨酸蛋白激酶家族。AMPK 是維持細胞能量穩態的能量傳感器。AMPK 是異三聚體復合物由催化亞基α 和調節亞基β 和γ 組成。在代謝應激、缺氧、缺血、低血糖等條件下，AMPK可隨著AMP 濃度的增加和AMP/ATP 比值的增加而激活。AMPK 有多種亞單位，在腎臟中，α1 亞單位是主要的催化異構體。許多實驗表明，糖尿病患者腎小球上皮細胞中AMPK 磷酸化和活性降低［34－35］。絕大多數報告也支持白藜蘆醇通過AMPK 刺激對DM 動物模型顯示出降血糖作用［36］。

糖尿病腎損傷的兩個主要表現，即肥大和細胞外基質蛋白的積聚，導致腎功能的進行性喪失。研究表明，糖尿病相關的早期腎肥大伴隨著S6和4E－BP1的磷酸化增加。白藜蘆醇劑量依賴性地阻斷高糖誘導的S6和4E－BP1的磷酸化，減輕糖尿病大鼠的腎肥大和抑制高糖條件下的系膜細胞增殖，并且推測AMPK/p70S6k 信號的調節可能解釋了白藜蘆醇在系膜細胞和糖尿病腎臟中的細胞生長效應。高糖增加AMPK上游激酶LKB1的乙酰化，抑制其活性，而白藜蘆醇阻止了LKB1的乙酰化并恢復了其在高糖處理細胞中的活性，顯示白藜蘆醇通過調節LKB1－AMPK軸改善蛋白質合成［37］。

2.3 白藜蘆醇通過ERK信號通路保護腎臟足細胞

腎臟通過選擇性血漿超濾來確保維持體內穩態。腎小球毛細血管網由三種細胞類型組成：毛細血管內的內皮細胞、毛細血管外的足細胞和支持毛細血管環的系膜細胞。內皮細胞和足細胞與腎小球基底膜（GBM）一起構成過濾屏障［38－39］。NOX－4 作為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的一個重要數目，是足細胞產生ROS的主要來源［40］。

ERK1/2信號作為ROS的關鍵介質，參與了高糖誘導的HK－2細胞EMT（上皮細胞向間質細胞轉換），而白藜蘆醇可能通過抑制NADPH 氧化酶途徑抑制ERK1/2的激活，并且白藜蘆醇通過下調HK－2細胞NADPH氧化酶亞基NOX1和NOX4來抑制ROS的產生［41］。

2.4 白藜蘆醇通過抑制內質網應激改善糖尿病腎病

大量研究表明，內質網應激在糖尿病腎病的病情發展中發揮著重要作用［42－43］，GRP78、ATF4和CHOP是在PERK下游起作用的三個內質網應激相關因子。糖尿病腎病大鼠經過白藜蘆醇治療6 周后，其p－PERK、GRP78、ATF4 和CHOP 的蛋白水平相比于未經治療組大鼠顯著降低。白藜蘆醇治療可通過PERK 途徑降低DN大鼠的內質網應激［44］。白藜蘆醇還可以通過抑制內質網應激減少高糖誘導的腎小管細胞凋亡。GRP78是一種重要的內質網伴侶蛋白，它與三種跨膜蛋白形成復合物以維持內質網的非活性狀態［45］；CHOP是一種轉錄因子，參與內質網應激誘導的細胞凋亡，因此被認為是一種促凋亡蛋白；Caspase－12 被認為是內質網應激誘導的細胞凋亡的特異性標志。白藜蘆醇治療組小鼠腎小管處GRP78、CHOP、Caspase－12顯著下調，提示白藜蘆醇可以抑制糖尿病腎病小鼠腎小管細胞凋亡［46］。

2.5 白藜蘆醇通過調節脂代謝改善糖尿病腎病

研究表明，脂質在腎臟中的積聚和脂質毒性可能與氧化應激和細胞凋亡有關，并可能參與糖尿病腎病發病機制相關的FoxO 失活［47］。白藜蘆醇可通過上調AdipoR1 和AdipoR2 激活AMPK－SIRT1－PPARα，從而改善炎癥、氧化應激、細胞凋亡和內皮功能障礙，保護細胞免受糖脂毒性［48］。這提示白藜蘆醇可能是治療2型糖尿病腎病的有效藥物。

2.6 白藜蘆醇通過激活細胞自噬改善糖尿病腎病

自噬被認為是維持細胞完整性的一種生存機制，其通過溶酶體降解前蛋白聚集體和受損的細胞器，在細胞內穩態中起著基礎性作用［49］。在缺氧、內質網應激或營養缺乏等條件下，自噬可以被激活并作為腎細胞的保護機制，有助于延緩DN的進展。白藜蘆醇在包括DN在內的多種腎臟疾病中起著重要的足細胞保護作用［50－52］。研究證明白藜蘆醇通過抑制miR－383－5p，從而激活db/db 小鼠的自噬，并劑量依賴性地降低切割的Caspase－3和Bax的表達，可以有效地抑制由高糖（HG）誘導的足細胞凋亡［53］。Sirt1是自噬的正調節因子，在糖尿病腎病中低表達，而經過白藜蘆醇治療后Sirt1的表達上調，并且NAD 的濃度也明顯增加。白藜蘆醇介導的Sirt1 激活可以通過調節Bnip3 介導的自噬增強細胞對缺氧的適應［54］。白藜蘆醇可以通過上調miR－18a－5p，抑制ATM介導自噬活性和凋亡［55］。

2.7 白藜蘆醇通過抗血管生成改善糖尿病腎病

糖尿病腎小球中有新的毛細血管形成和原有的毛細血管延長以及血管內皮生長因子（VEGF）水平升高。小鼠腎小球VEGF 信號的過度激活會導致系膜基質擴張，類似于糖尿病腎病。揭示了抗血管內皮生長因子抗體對糖尿病小鼠的腎臟保護作用。血管生成包括血管基膜的降解、內皮細胞的增殖和遷移、內皮管的形成、新生血管的成熟。VEGF－Flk－1 系統介導前兩步，后兩步主要由Ang－1－Tie－2 系統介導。WEN D推測白藜蘆醇通過激活Ang－1－Tie－2 信號系統，也可能促進腎小球內皮細胞間的牢固附著，從而進一步減少血漿白蛋白漏入尿液［56］。

3 結語與展望

白藜蘆醇來源廣泛，價格低廉，是一種天然的多酚類物質，因藥食兩用而備受關注。白藜蘆醇因具有保護神經、抗糖尿病、抗氧化等作用而備受青睞。探究白藜蘆醇的多種藥理活性及其針對疾病的作用機制對于疾病的預防、治療具有重要的理論意義和應用價值。本文對近年來白藜蘆醇的相關研究文獻進行整理，歸納其中白藜蘆醇對神經系統疾病及糖尿病腎病的保護作用機制研究進行了綜述，以期為深入研究白藜蘆醇應用于神經系統疾病及糖尿病腎病的預防及治療提供理論參考。

白藜蘆醇具有多種藥理活性，但其活性弱、水溶性差、化學穩定性差、生物利用度低等缺點限制了其臨床應用。白藜蘆醇具有較大的臨床藥用潛力，但是大量研究僅限于動物研究階段，進一步開展大量臨床試驗研究，將有利于加速開發利用自然界中貯備充足的藥物資源，為白藜蘆醇的臨床應用提供理論依據。