開創(chuàng)中醫(yī)眼科老年眼病學研究的新時代

謝立科

據(jù)國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)顯示，2000年我國65歲及以上老年人口8,821萬人，2019年17,603萬人，同比增長99.56%。經(jīng)模擬預測結(jié)果顯示，預計2022 年我國65 歲及以上老年人口將增加到2 億規(guī)模，占總?cè)丝?4%以上。《中共中央關(guān)于制定國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十四個五年規(guī)劃和2035年遠景目標的建議》明確提出，要實施積極應對人口老齡化國家戰(zhàn)略，健全基本養(yǎng)老服務(wù)體系，構(gòu)建與居家社區(qū)機構(gòu)相協(xié)調(diào)、醫(yī)養(yǎng)康養(yǎng)相結(jié)合的養(yǎng)老服務(wù)體系[1]。

老年眼病屬于老年疾病中的一個組成部分，雖不比心腦血管疾病那樣直接危及生命，但其引起的視力異常以及低視力可能嚴重影響生活質(zhì)量，對家庭、社會造成一定的負擔。老年眼病主要有3 方面表現(xiàn)：（1）老年人角膜、晶狀體及玻璃體等屈光間質(zhì)的透光性下降，如年齡相關(guān)性白內(nèi)障（age-related cataract,ARC）、玻璃體混濁、角膜老年環(huán)等；（2）老年人易患的眼底病增多，如年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration,AMD）、視網(wǎng)膜血管阻塞性疾病等；（3）增齡性老化致使從視路至視中樞的生理功能減退，如缺血性視神經(jīng)病變（ischemic optic neuropathy，ION）。可見，人口老齡化趨勢為我國老年眼病的防治工作帶來了空前挑戰(zhàn)，而中西醫(yī)結(jié)合防治老年眼病亦有巨大潛力。故本文從中醫(yī)學對老年眼病的認識入手，闡述中西醫(yī)結(jié)合防治常見老年眼病的研究機制、治療現(xiàn)狀等，并對中西醫(yī)結(jié)合防治老年眼病的發(fā)展方向給予分析與展望。

1 中醫(yī)學關(guān)于老年眼病的認識

《黃帝內(nèi)經(jīng)》[2]有載：“五十歲，肝氣始衰……目始不明”“年五十……耳目不聰明矣。年六十……九竅不利，下虛上實，涕淚俱出矣”“百歲，五臟皆衰，神氣皆去……”。可見人之生、長、壯、老、已與五臟的功能盛衰密切相關(guān)。又“五臟六腑之精氣皆上注于目而為之睛”“五臟六腑功能衰退，目病則由之生矣。”如腎氣腎精虛損，則見“以長為短、以白為黑”；脾胃虛弱，五臟六腑之精氣則不能上歸于目矣；肝虛則目失潤養(yǎng)；心虛不能主血脈則目絡(luò)不暢；肺氣虛則有“氣脫者，目不明。”《眼科金鏡》[3]曰：“人若年越五旬，兩目昏花者，猶月之過望，天真日衰”。衰老不僅有種族、個體差異，不同組織器官也有先后之不同，并遵循木火土金水之五行順序展開，呈現(xiàn)早發(fā)者早衰的基本規(guī)律。

國醫(yī)大師張大寧教授[4]經(jīng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，65～77歲的老人以腎陰虛為常見，78～89歲的老人以腎陽虛為常見，90 歲以上者多見陰陽俱虛。這種變化隨著年齡的增加有進一步明顯的趨勢。經(jīng)過長期的探索與實踐，最終發(fā)現(xiàn)導致衰老的病理機制為腎虛血瘀。盡管每個人的發(fā)病及臨床表現(xiàn)各不相同，但腎虛血瘀卻始終貫穿于老年人疾病的始終，這也是老年病，包括老年眼病所特有的共性。腎藏精，主宰人之生、長、壯、老、已，眼是精氣上承形成的視覺器官,同時目的發(fā)育與衰老以及視覺狀態(tài)取決于腎中精氣的盛衰變化[5]。因此，其提出的老年疾病的“腎虛血瘀”學說，同樣適合于老年眼病。針對具有“腎虛血瘀”的病理機制的老年眼病，可以采用補腎活血法來辨證治療[4]。

2 衰老與老年眼病的相關(guān)機制探討

衰老是一種隨著年齡增加而生理功能逐漸衰退的生物學變化過程，表現(xiàn)為器官、組織和細胞的結(jié)構(gòu)與功能的漸進性衰退[6]。現(xiàn)有研究表明[7]，衰老有九大特征性機制：基因不穩(wěn)定性、端粒損耗、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡、營養(yǎng)感應信號失調(diào)、線粒體損傷、細胞衰老、干細胞耗竭和胞間通訊改變，這九大機制相互關(guān)聯(lián)，互為影響。同樣，隨著年齡增長，視覺器官與機體的其他組織器官一樣，在解剖、組織、生理、生化、免疫等多個方面，逐漸趨于衰老和退化，外界環(huán)境因素（如日曬）也可以影響這一過程，繼而導致多種眼病發(fā)生。通過了解衰老機制如何參與老年眼病發(fā)生，有利于尋找疾病治療新靶點以及新藥的研發(fā)。

端粒對老年眼病影響重大。在ARC 中，端粒可通過抗氧化應激作用影響ARC的發(fā)病過程，隨著年齡的增長，晶狀體上皮細胞端粒酶的活性逐漸降低，從而促進了晶狀體上皮的凋亡[8]。在藍光誘導的AMD模型中，脂褐素主要成分A2E可導致視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）細胞端粒DNA 損傷或缺失，RPE 細胞產(chǎn)生衰老相關(guān)分泌表型，導致白細胞介素-1β、趨化因子等促炎因子高表達，改變視網(wǎng)膜微環(huán)境。而轉(zhuǎn)染端粒酶活性亞基或類黃酮藥物可一定程度修復端粒DNA損傷[9]。

從表觀遺傳學角度，DNA甲基化、非編碼RNAs[10]可激活多種信號通路并調(diào)節(jié)眼睛的基因表達。在老年性核性白內(nèi)障患者的晶狀體上皮細胞發(fā)現(xiàn)CRYAA 基因啟動子區(qū)CpG 島存在高甲基化改變，以及相應的轉(zhuǎn)錄水平、蛋白水平下調(diào)[11]。研究發(fā)現(xiàn)AMD患者IL-17RC 基因啟動子CpG 區(qū)域存在DNA 低甲基化改變，GSTM1啟動子區(qū)存在高甲基化改變[12-13]，這些甲基化改變可以影響視網(wǎng)膜炎癥反應或者氧化應激損傷，參與AMD 疾病過程。另外，非編碼RNA 也可從炎癥因子的調(diào)控、LncRNA 相關(guān)內(nèi)源競爭RNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及調(diào)控RPE 細胞活力、凋亡、去分化等方面參與AMD的發(fā)生和發(fā)展。研究報道長鏈非編碼RNA SNHG16[14]、VEAL2[15]等通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞通透性或相關(guān)miRNA參與糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）的病理過程。

近年來關(guān)于線粒體與老年眼病的研究亦逐漸深入，線粒體作為細胞進行氧化磷酸化產(chǎn)生能量和產(chǎn)生氧自由基的主要場所，當線粒體損傷、功能異常時，供給細胞正常生理活動的能量產(chǎn)生減少，自由基不能及時被清除，堆積在體內(nèi)，便可引起細胞、組織、器官的功能衰退。研究發(fā)現(xiàn)線粒體鐵蛋白、線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和線粒體DNA 功能障礙等可以引起AMD 病變[16]，視網(wǎng)膜線粒體的環(huán)狀DNA 損傷、線粒體的自噬功能異常等參與了DR 的發(fā)生發(fā)展[17-18]。

3 常見老年眼病的認識及現(xiàn)狀

常見老年眼病有：ARC、黃斑病變（AMD、特發(fā)性黃斑裂孔、黃斑前膜等）、青光眼、視網(wǎng)膜疾患[DR、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）、視網(wǎng)膜脫離等]、視神經(jīng)萎縮（缺血性視神經(jīng)病變等），以及干眼等外眼病。

3.1 老年性白內(nèi)障

ARC是對老年人視力帶來不良影響的主要眼病。手術(shù)治療是目前治療白內(nèi)障的主要手段。隨著白內(nèi)障超聲乳化技術(shù)的逐漸成熟，手術(shù)的性質(zhì)已經(jīng)從以往的防盲性轉(zhuǎn)變?yōu)榫毜那庑允中g(shù)，人工晶體也從單焦點至雙焦點，再至現(xiàn)在的多焦散光、三焦點，為術(shù)后不同視程的改善提供了條件。但由于多焦點人工晶體的衍射分光，形成不同的視程，部分患者常常會有眩光、光暈，夜間加重等不適癥狀[19]。希望將來有更先進的人工晶體既能滿足視程又可以減少光學帶來的不適感，同時也希望中醫(yī)藥方法介入，對早期白內(nèi)障進行干預。

3.2 年齡相關(guān)性黃斑變性

老齡化是AMD 的最大危險因素，流行病學顯示，預計到2050年，美國AMD的發(fā)病率預計將增加到2,200萬人；到2040年，全球發(fā)病率預計將增加到2.88億人[20]。AMD目前的治療方法包括了抗氧化劑、營養(yǎng)類藥物、抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物、光動力療法（photodynamic therapy，PDT）和激光光凝術(shù)等。抗氧化劑、營養(yǎng)類藥物在AMD中的治療作用尚存在爭議；指南支持將抗VEGF藥物療法單獨用于新發(fā)的新生血管性AMD 患者，且較少需要其他輔助治療；使用維替泊芬的PDT 療法可用于治療與AMD 相關(guān)的中心凹下脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization,CNV）；激光光凝術(shù)對于治療中心凹外和視乳頭周圍CNV 病變?nèi)杂幸欢ㄗ饔肹21]。近年來，炎癥機制在AMD的重要性逐漸受到重視，玻璃體腔內(nèi)皮質(zhì)類固醇注射治療方案逐漸在臨床上開展。目前，《中成藥治療優(yōu)勢病種臨床應用指南》標準化項目組制定的《中成藥治療年齡相關(guān)性黃斑變性（濕性）臨床應用指南（2020年）》，推薦在濕性AMD患者CNV初起或出血早期強推薦了止血祛瘀明目片、和血明目片，復方血栓通膠囊作為弱推薦用藥；在CNV出血期則以抗VEGF 治療為主，推薦止血祛瘀明目片聯(lián)合治療[22]。筆者認為AMD 與衰老關(guān)系密切，根據(jù)多年對疾病的觀察，辨證論治時應考慮“補虛聯(lián)合軟堅散結(jié)、利水滲濕、活血通絡(luò)”為主要治法。

3.3 糖尿病視網(wǎng)膜病變

DR 是指糖尿病患者糖代謝功能障礙導致的眼部視網(wǎng)膜微循環(huán)持續(xù)病變，是糖尿病患者常見的致盲眼病之一。據(jù)相關(guān)研究[23]表明，中國有超過40%的糖尿病患者發(fā)生DR，而全世界范圍內(nèi)近20年DR導致失明人群增加了27%。目前西醫(yī)治療DR 的手段包括西藥和合理運動控制血糖，視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、玻璃體或視網(wǎng)膜手術(shù)、抗VEGF 藥物或皮質(zhì)類固醇類藥物玻璃體腔內(nèi)注射等。中醫(yī)藥方面，在2011 年的《糖尿病視網(wǎng)膜病變中醫(yī)防治指南》[24]中主要將其分為氣陰兩虛、絡(luò)脈瘀阻；陰陽兩虛、目絡(luò)失養(yǎng)；陰陽兩虛、血瘀痰凝3 個證型，并給出了相應的方藥推薦；該指南還推薦了石斛夜光丸、明目地黃丸等中成藥。而在2017年《中國2型糖尿病防治指南》[25]中，提及輕中度非增殖期DR在控制代謝異常和干預危險因素的同時，應進行內(nèi)科輔助治療，包括抗氧化、改善微循環(huán)類藥物（如羥苯磺酸鈣）和活血化瘀類中成藥（如復方丹參片、芪明顆粒、復方血栓通膠囊等）等。2019 年的《銀杏葉提取物注射液臨床應用中國專家共識》提到銀杏葉提取物注射液用于DR，可改善患者視力，可減弱或延緩DR的發(fā)展[26]。筆者認為，中醫(yī)治未病思想極適用于DR，早期干預，治療眼病的同時積極治療全身基礎(chǔ)性疾病，是治療DR、防止失明的關(guān)鍵之舉，中醫(yī)在預防及早期中醫(yī)藥為主治療DR、防止疾病惡化、促進玻璃體切割手術(shù)、視網(wǎng)膜光凝術(shù)后視功能康復方面大有作為。

3.4 視網(wǎng)膜靜脈阻塞

RVO是眼科常見的視網(wǎng)膜血管疾病，其發(fā)生與年齡增長、高血壓病、糖尿病、血脂異常、心血管疾病等相關(guān)[27]。RVO發(fā)生后，導致視網(wǎng)膜液體滲出增多和清除障礙，形成黃斑水腫，是導致視力下降的主要原因，臨床上西醫(yī)主要通過玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物、視網(wǎng)膜光凝術(shù)等治療[28]。但存在患者病情易反復、經(jīng)濟負擔重等局限性。筆者常年致力于RVO 的中西醫(yī)結(jié)合診治，發(fā)現(xiàn)臨床出現(xiàn)抗VEGF 治療后療效不佳原因如下：（1）黃斑水腫雖然是局部表現(xiàn)，但其發(fā)生與血糖、血脂、血壓、肥胖等多種全身性危險因素有關(guān)，治療黃斑水腫同時需要考慮對全身情況進行調(diào)整；（2）黃斑水腫還通過VEGF非依賴途徑產(chǎn)生，其機制與視網(wǎng)膜缺血缺氧，導致血-視網(wǎng)膜屏障通透性受損，水離子動態(tài)平衡失常，其過程伴隨多種細胞和細胞因子參與，其它如星狀膠質(zhì)細胞、Muller細胞功能異常、RPE細胞代謝紊亂、脈絡(luò)膜循環(huán)障礙等都可導致黃斑水腫。故黃斑水腫不僅僅是VEGF 因子的升高所致，若通路中上游因子水平?jīng)]有得到調(diào)整，抗VEGF 效果必然有限。因此，結(jié)合中醫(yī)學對眼部血脈瘀阻的認識和自身臨床經(jīng)驗，將RVO的中醫(yī)發(fā)病機制歸納為“絡(luò)損積阻”，而“絡(luò)”指眼底微血管，“積”的病理狀態(tài)包括痰飲、水濕、瘀血、氣滯，與RVO出血、滲出、水腫、增殖膜等病理產(chǎn)物相對應；治法為“祛積通絡(luò)”，與西醫(yī)改善血流動力學、修復微血管障礙的思想相一致。

4 關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合防治老年眼病的思考

4.1 整體觀念指導老年眼病健康管理

整體觀念是中醫(yī)理論的兩大特征之一，為老年眼病的健康管理同樣具有借鑒意義。老年人的生理性衰老與病理性因素相互錯雜，單器官發(fā)病往往與多系統(tǒng)的功能損害有關(guān)。老年眼病常繼發(fā)于全身疾病，其機制復雜，這在一定程度上增大了眼部疾病的治療難度。因此治療老年眼病，必須同時評估全身狀況，亦要注意局部藥物對全身機體的副作用。

4.2 辨證施治個體化診療

辨證論治是中醫(yī)臨床實踐的基本原則，是中醫(yī)學認識與處理疾病的基本方法。西醫(yī)辨病論治，中醫(yī)辨證論治，根據(jù)疾病的不同階段、不同特征而給予相應治療。由于老年患者自身有不同疾病狀態(tài)，老年疾病可分為不同類型或階段，中西醫(yī)結(jié)合治療可以做到以個體為核心，發(fā)揮其個體化診療優(yōu)勢。

4.3 “治未病”的思想

中醫(yī)“治未病”思想可追溯到兩千多年以前，是古人經(jīng)過長期實踐的積累和經(jīng)驗總結(jié)。其基本原則可概括為“未病先防，欲病救萌，既病防變，愈后防復”共4 個方面。唐代醫(yī)家孫思邈在《備急千金要方》[29]中將醫(yī)生分為三等：“上醫(yī)醫(yī)未病之病，中醫(yī)醫(yī)欲病之病，下醫(yī)醫(yī)已病之病”。由此看出，能早期預防以防止疾病發(fā)生的方為“上醫(yī)”。多數(shù)老年眼病患者只有處于視覺質(zhì)量、生活質(zhì)量受到影響時候才會就診眼科，是目前普遍存在的痛點及難點。因此，提高老年人對眼病認知、廣泛開展眼病篩查工作、宣傳預防意識、定期篩查和定期隨訪等都體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”的思想。

5 開創(chuàng)中醫(yī)眼科老年眼病學新時代

5.1 老年眼病中醫(yī)藥指南的制定現(xiàn)狀

指南是基于特定臨床情況，系統(tǒng)制定以幫助醫(yī)生和患者做出恰當處理的指導意見。目前眼病的臨床診療指南仍以西醫(yī)為主，中醫(yī)藥治療老年眼病的指南較少。已頒布的有《中成藥治療年齡相關(guān)性黃斑變性（濕性）臨床應用指南（2020年）》[22]；中華中醫(yī)藥學會《糖尿病視網(wǎng)膜病變中醫(yī)防治指南（2011年）》[24]，以及在《中國2 型糖尿病防治指南（2017版）》中提及糖尿病視網(wǎng)膜病變的中醫(yī)藥治療[25]。世中聯(lián)眼科專業(yè)委員會也在牽頭制定幾大常見老年眼病國際中醫(yī)眼科臨床實踐指南。未來，規(guī)范中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療老年眼病的共識或指南仍需諸位同仁共同致力。

5.2 老年眼病預測模型的建立與評估

由于老年眼病患者常處于多病共存狀態(tài)，老年眼病常繼發(fā)于全身疾病。如DR、高血壓性視網(wǎng)膜病變等，不僅需要治療眼部疾病，同樣需要積極治療基礎(chǔ)病、原發(fā)病。近年來，有不少老年眼病預測模型建立與評估的相關(guān)研究中，使用血壓、血糖、生化功能等指標，為內(nèi)科醫(yī)生提供眼病預測模型，以期提高眼病的早期檢出率，對疾病早期干預，減少致盲率。以2020 年的中華醫(yī)學會糖尿病學分會第二十四次全國學術(shù)會議為例，主任委員朱大龍教授與眼底病學組組長許迅教授聯(lián)合發(fā)布了全球首個不依賴眼底成像的糖尿病性黃斑水腫預測篩查模型，主要條目包括高血壓、糖尿病病程、糖基化血紅蛋白水平、腎小球濾過率等，評分高則為DME高風險人群，實現(xiàn)了門診環(huán)境下DME 的高效快速識別[30]。

5.3 跨學科研究，多學會合作

習近平總書記在2021年10月18日中共中央政治局第三十四次集體學習上，提出推動我國數(shù)字經(jīng)濟健康發(fā)展最新部署。領(lǐng)會指示精神，筆者認為學術(shù)研究也同樣應當加強跨學科研究，將互聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)、云計算、人工智能、區(qū)塊鏈等技術(shù)融入老年眼病學科的發(fā)展中，厘清未來發(fā)展思路，完善和豐富發(fā)展手段，為更有效地防控老年眼病提供新技術(shù)、新力量。應加強世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會眼科專業(yè)委員會、中華中醫(yī)藥學會眼科分會、中國中西醫(yī)結(jié)合學會眼科專業(yè)委員會等學術(shù)組織及全國中醫(yī)眼科醫(yī)聯(lián)體的合作，共同為開創(chuàng)中醫(yī)眼科老年眼病新時代建言獻策，貢獻力量。

6 小結(jié)

隨著我國社會人口老齡化進程的不斷加速，中西醫(yī)結(jié)合防治老年眼病的發(fā)展面臨著機遇與挑戰(zhàn)。同時，需構(gòu)建中醫(yī)眼科老年眼病學框架，開展中西醫(yī)結(jié)合老年眼病學臨床與基礎(chǔ)研究，制訂共識與指南及以“治”為主，防治結(jié)合的研究等，這些將是中西醫(yī)結(jié)合防治老年眼病的發(fā)展方向，亦是未來研究的熱點和重點。

致謝

感謝李曉宇博士，陳子揚博士，陸秉文博士后為本文做出的貢獻。