抗肝損傷天然藥物活性成分研究進展*

李軍民，高秉紅，李 平，3△

（1.蘭州大學第二醫院，甘肅 蘭州 730030；2.濟川藥業集團有限公司，江蘇 泰興 225441；3.甘肅省消化系腫瘤重點實驗室，甘肅 蘭州 730030）

近年來，隨著大數據和循證醫學的迅速發展［1］，天然藥物在抗肝損傷方面獨特的藥理活性得到進一步發掘。為探討優良的抗肝損傷天然活性成分，獲取各類天然藥物對不同類型肝損傷研究的文獻內容，本研究中從化學性肝損傷、免疫性肝損傷、酒精性肝損傷、藥物性肝損傷和其他類型肝損傷5 個方面對天然藥物活性成分保護肝損傷作用的相關研究進行了綜述。

1 化學性肝損傷

1.1 糖和苷類

包括葫蘆茶苷［2］、黃花倒水蓮多糖［3］、蕨麻多糖［4］、白芨多糖［5］、黑木耳根多糖［6］、北冬蟲夏草多糖［7］、白芍總苷、三七總皂苷［8-9］、靈芝多糖［10］、大豆皂苷［11-12］等成分。其中，葫蘆茶苷通過半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）和半胱氨酸蛋白酶-8（caspase-8）的活性，阻礙脂質過氧化，對四氯化碳（CCl4）造成的肝損傷有明顯改善作用［2］。黃花倒水蓮多糖對CCl4所致肝損傷有防護作用，這與其降低氧化應激水平、最大限度地減輕炎性反應有關［3］。蕨麻多糖可明顯減少肝損傷模型小鼠體內丙二醛（MDA）生成，增強谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）及超氧化物歧化酶（SOD）的活性，增加谷胱甘肽（GSH）含量，對D-氨基半乳糖（D-GalN）引起的急性肝損傷有改善效用［4］。不同劑量白芨多糖能降低刀豆蛋白A 及CCl4所致肝損傷模型小鼠血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）的活性［5］。黑木耳根多糖對CCl4所致肝損傷的干預機制與白芨多糖類似［6］。北冬蟲夏草多糖可降低CCl4致模型小鼠血清中ALT、AST、堿性磷酸酶（ALP）和血清總膽紅素的含量及N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶（NAGase）的活性，增強SOD 活性，增加GSH 含量，減小肝組織MDA含量［7］，表明其對急性肝損傷模型小鼠的肝臟有修復作用。白芍總苷和三七總皂苷可明顯降低肝損傷模型小鼠血清ALT 和AST 及肝組織MDA 水平，增強GSH-Px 和SOD 的活性，增加GSH 含量，減輕化學性肝損傷程度。此外，三七總皂苷可抑制肝組織中TNF-α 表達［8-9］。靈芝多糖可顯著降低D-GalN 誘導的急性肝損傷模型小鼠肝組織中MDA 和脂質過氧化物（LPO）水平，增加GSH 含量，增強多種抗氧化酶活性，體現出靈芝多糖能降低自由基脂質過氧化反應水平，阻止肝細胞脂質過氧化，對D-GalN 造成的肝損傷具有良好的修復作用［10］。大豆皂苷通過減弱血清ALT，AST，ALP 活性，增強SOD和過氧化氫酶（CAT）、GSH-Px 活性，升高肝還原型谷胱甘肽水平，降低肝MDA 水平；升高肝線粒體Na+，K+-ATP；Ca2+，Mg2+-ATP；Mn-SOD 活性，升高血清白蛋白水平，減少肝線粒體MDA 含量，對CCl4所致肝損傷有一定防護作用，同時對D-GalN 及內毒素（LPS）聯合誘發的急性肝損傷也有一定防護作用［11］。

1.2 黃酮類

包括槲皮素［13-14］、槲皮素固體分散體［15］、槲皮黃酮［16］等成分。槲皮素可拮抗CCl4所致化學性肝損傷，高劑量槲皮素可介導Nrf2 轉位，上調血紅素氧合酶1（HO-1），谷氨酸半胱氨酸連接酶催化亞基（GCLC），醌氧化還原酶1（NQO1）基因表達，對雷公藤甲素引起的免疫性肝損傷有防護效用［13-14］。采用固體分散技術優化后的槲皮素可降低CCl4所致肝損傷模型的肝指數及血清中ALT及AST 水平，升高血清GSH-Px 和肝組織中SOD 水平，降低肝組織中MDA 水平，從而減輕肝損傷程度［15］。槲皮黃酮可降低酒精性肝損傷模型大鼠血液中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素（IL）-18，IL-1，LPS，以及肝組織中CD14，TNF-α，脂多糖結合蛋白（LBP），IL-18，IL-1 蛋白的表達水平，從而減輕模型大鼠肝臟的炎性反應和肝臟壞死程度。

桑枝總黃酮［17］、拳卷地錢總黃酮［18］、啤酒花總黃酮［19］、蓬子菜總黃酮［20］等多種總黃酮對化學性肝損傷有重要改善作用。桑枝總黃酮對于由神經酰胺（AP），CCl4，D-GalN 造成的肝損傷有一定防護作用，這與桑枝總黃酮的抗氧化損傷作用及阻礙肝纖維化，阻礙肝星狀細胞增殖，阻礙轉化生長因子-β1／ Smad3 信號路徑相關［17］。拳卷地錢總黃酮可降低血清中AST，ALT，MDA水平，升高SOD 水平，明顯降低肝組織中IL-1β，TNF-α，IL-6 蛋白的表達水平，對CCl4所致肝損傷具有一定改善作用［18］。啤酒花總黃酮可明顯抑制核因子κB（NF-κB）受體陽性產物的活性，降低Bax 蛋白表達水平，升高Bcl-2 蛋白表達水平，對肝損傷起防護作用［19］。蓬子菜總黃酮促進自由基消除過程，阻礙脂質過氧化，維持細胞膜的正常形態，維持線粒體膜的正常形態，而明顯減輕CCl4所致肝損傷［20］。

葡萄籽原花青素［21］（GSPE）、矮地茶總黃酮［22］、澤瀉醇B-23 醋酸酯［23］、龍膽苦苷［24］、蟲茶黃酮［25］、大豆異黃酮和皂苷［26］、山竹子素［27］等對化學性肝損傷有防護作用。葡萄籽原花青素可顯著降低肝臟系數及AST和ALT 水平，升高肝組織中p62，Bcl-2，Bax，PCNA 蛋白表達水平，對CCl4所致肝損傷具有良好改善作用［21］。矮地茶總黃酮能降低CCl4所致肝損傷模型小鼠血清中ALT，TNF-α，AST，IL-6，IL-1β 水平［22］。澤瀉醇B-23醋酸酯可減輕α-萘異硫氰酸酯造成肝損傷，與其能降低NTCP 蛋白及CYP8B1 基因和CYP7A1 基因表達水平，升高肝膽膜轉運蛋白和SULT2A1 基因表達水平有關［23］。川西獐芽菜中的活性單體龍膽苦苷可促進MRP3，MRP2，MRP4，BSEP 基因表達，調節膽汁酸含量均衡［24］。蟲茶黃酮可降低乳酸脫氫酶（LDH）、γ 干擾素（IFN-γ）及ALT，AST，三酰甘 油（TG），MDA，IL-6，IL-1β，TNF-α 和炎性相關基因NF-κB 的表達水平，升高血清中的GSH 和炎性相關基因IκB-α 的表達水平［25］。大豆異黃酮和皂苷可降低肝損傷模型小鼠血清中AST，ALT，MDA 及過氧化脂質（LOOH）水平，提高白蛋白（Alb），GSH，SOD，GSH-Px，CAT；山竹子素可顯著抑制細胞外基質（ECM）過度堆積，降低轉化生長因子-β1（TGF-β1），α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達，阻礙Smad3 磷酸化及降低Smad2 磷酸化水平，從而對N-亞硝基二甲胺所致肝損傷有較好的改善作用［27］。

1.3 生物堿類

包括蓮子心總生物堿［28］、巴蓮蓮子生物堿提取物［29］、紅背葉根總生物堿［30］、己酮可可堿［31］等成分。蓮子心總生物堿通過恢復受損肝組織中氧化酶的活性、清除自由基、阻礙肝細胞脂質過氧化達到保護肝臟的作用［28］。巴蓮蓮子生物堿提取物可通過抗氧化、抑制炎性反應，上調Mn-SOD mRNA，Cu／Zn-SOD mRNA，CAT mRNA，GSH-Px mRNA，IκB-α mRNA 的 表 達，下 調NFκB-p65 mRNA，iNOS mRNA，COX-2 mRNA，TNF-α mRNA，IL-1β mRNA，IL-6 mRNA 的表達，從而減輕CCl4引起的肝損傷［29］。紅背葉根總生物堿能顯著降低ALT，AST，血清總膽紅素（TBiL）水平，以減輕肝受損傷的程度［30］。己酮可可堿可通過降低自由基含量和抑制脂質過氧化損傷，對硫代乙酰胺所致肝損傷起防護作用［31］。此外，辣椒素［32］也因和己酮可可堿有類似的機制對CCl4所致肝損傷有一定防護作用。

1.4 萜類化合物

包括山茱萸環烯醚萜苷［33］、女貞總苷［34］、銀杏內酯［35］等成分。山茱萸環烯醚萜苷可明顯升高D-GalN 聯合TNF-α 所致肝損傷細胞的SOD，總抗氧化能力（T-AOC）水平，顯著降低內質網應激關聯蛋白p-eIF-2α，p-PERK，caspase-3 蛋白表達及MDA 水平［33］。不同劑量女貞總苷通過升高SOD 水平，提高清除自由基能力，最大限度地避免脂質過氧化及減少炎性因子的表達量，從而減輕急性化學性肝損傷［34］。銀杏內酯可顯著增強肝臟PXRRXR，CYP3A11，CYP3A13 基因表達，對CCl4所致的肝損傷有防護作用，且與劑量呈正相關［35］。

2 免疫性肝損傷

2.1 糖和苷類

包括芍藥苷［36］、巖藻糖［37］、山茱萸總苷［38］、沙棘多糖［39］、沙棘多糖提取物［40］、褐藻膠寡糖［41］、冬蟲夏草菌絲體多糖［42］等成分。其中，芍藥苷可明顯減少血液尿素氮及肌酐的含量，阻礙IL-1 mRNA 的表達及CXCR3／CXCL11 信號軸的過度激活，明顯改善刀豆蛋白所致肝損傷［36］。巖藻糖能顯著降低卡介苗（BCG）和LPS 誘導的免疫性肝損傷模型小鼠臟器指數和ALT，AST，MDA，一氧化氮（NO），TNF-α，IL-1β，NF-κB 水平，顯著升高SOD，CAT，IκB-α 水平，表明巖藻糖對免疫性肝損傷的改善作用良好［37］。山茱萸總苷可降低ALT，AST，阻礙TNF-α，IL-1，IFN-γ，IL-6 生成，增強抗氧化能力，從而減輕刀豆蛋白A 誘導的肝損傷模型小鼠癥狀［38］。沙棘多糖可劑量依賴性阻礙LPS 所致急性肝損傷模型小鼠血清中ALT 水平升高，抑制血清AST 和肝組織MDA，IL-6，TNF-α 水平，對肝損傷有良好的改善作用［39］。沙棘多糖提取物可顯著降低LPS+D-GalN 誘導的免疫性肝損傷模型小鼠血清中ALT 和AST 水平，從而阻礙Toll 樣受體4（TLR4）表達［40］。褐藻膠寡糖通過減輕肝臟炎性反應，升高Bcl-2 蛋白表達水平，降低Bax 蛋白表達水平，調控肝細胞凋亡過程，對刀豆蛋白A 引發的肝損傷具備一定防護作用［41］。冬蟲夏草菌絲體多糖可明顯降低BCG 聯合LSP 所致免疫性肝損傷模型小鼠血清中ALT 和AST 水平及血清NO 和肝組織IL-1β 和TNF-α 水平，以及IL-6 mRNA 和iNOS mRNA 表達水平，對肝損傷有一定改善作用［42］。

2.2 黃酮類

包括萱草花黃酮［43］、餓螞蝗總黃酮［44］、蕎麥花葉中蘆丁［45］等成分。萱草花黃酮可降低ALT 和MDA 水平，升高SOD 和GSH-Px 水平，從而減弱Bax 表達，增強Bcl-2 表達，對BCG 與LSP 合用引起的肝損傷具備改善作用［43］。餓螞蝗總黃酮降低肝臟指數、脾臟指數，升高胸腺指數，降低ALT，MDA，AST 水平，升高SOD 及外周血CD8+和CD4+水平［44］。蕎麥花葉中蘆丁可降低血清中ALT 水平和肝臟指數，對BCG 與LPS 合用造成的肝損傷有一定改善作用［45］。

2.3 生物堿類

氧化苦參堿可劑量依賴性地降低刀豆蛋白A 誘導的免疫性肝損傷模型小鼠血清中ALT 和AST 活性與TBiL 表達，升高血清中IL-27 和IL-10 水平，下調CD4+IL-17A 表達，促進CD4+CD25+FoxP3+Treg 增殖分化，從而減輕肝損傷［46］。

2.4 萜類化合物

山茱萸萜類成分通過清除自由基、抗氧化應激、調節免疫功能及抑制炎性因子的產生而減輕免疫性肝損傷［47］。

3 酒精性肝損傷

3.1 糖和苷類

包括蛹蟲草多糖［48］、金絲桃苷［49］、牡荊苷［50］、烏龍茶多糖［51］、人參皂苷提取物［52］、三七總皂苷［53］、牡蠣多糖［54］、雞樅菌多糖［55］、霍山石斛多糖［56］等成分。蛹蟲草多糖和金絲桃苷均可通過抗氧化作用而降低脂質過氧化損傷，對乙醇所致急性肝損傷有一定防護作用［48-49］。牡荊苷可上調Sirt1 和Bcl-2 表達，降低ac-p53，p53，ac-p53／ 53p，caspase-3 水平，干預線粒體凋亡通路，抑制肝細胞凋亡，從而有效拮抗酒精所致的肝損傷［50］。烏龍茶多糖和人參皂苷提取物可通過降低小鼠血清中自由基的水平、抑制脂質過氧化及肝內脂肪堆積，從而對酒精所致肝損傷起到防護作用［51-52］。三七總皂苷可抑制CYP2E1 mRNA 表達，減少肝臟脂質過度積聚，降低CYP2E1 介導的Oxidative Stress 水平，從而達到改善酒精性肝損傷的目的［53］。牡蠣多糖通過上調肝細胞的抗氧化水平，對肝臟有一定保護作用［54］。雞樅菌多糖通過上調乙醇脫氫酶2 和乙醛脫氫酶2 mRNA 的表達而改善模型小鼠酒精性肝損傷的程度［55］。霍山石斛多糖可干預脂肪酸、甘油磷脂、氨基酸的代謝及CYP450 代謝途徑，對亞急性酒精性肝損傷有一定防護作用［56］。

3.2 黃酮類

包括萱草花黃酮［57］、黑枸杞花色苷［58］、山楂葉總黃酮［59-60］、大葉藻黃酮［61］等成分。萱草花黃酮可降低AST，ALT，MDA，caspase-3 蛋白水平，以及Bax／Bcl-2之比，對乙醇造成的肝損傷有防護作用［57］。黑枸杞花色苷對肝損傷的防護作用是通過清除自由基及炎性因子、減輕氧化應激程度，阻礙脂質過氧化及調節脂代謝而實現的［58］。山楂葉總黃酮通過調節Bax 和Bcl -2 的表達，對酒精所致急性肝損傷有一定防護作用［59］。還有研究證明，山楂葉總黃酮可降低脲佐菌素所致糖尿病肝損傷模型大鼠空腹血糖水平及ALT，AST，MDA水平，升高SOD，CAT，ALP，GSH -Px 水平，對肝損傷有一定防護作用［60］。大葉藻黃酮可降低血清AST，ALT，γ-GT，MDA 水平，升高GSH-Px 和SOD 水平，減輕酒精所致肝損傷［61］。

3.3 生物堿類

不同劑量苦參堿可不同程度地降低慢性酒精性肝損傷模型大鼠血清總膽固醇（TC）和TG 水平，升高血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL）水平，這與其下調氧化應激水平、抑制脂質過氧化和調控血脂代謝有關［62］。

3.4 萜類化合物

科羅索酸可通過激活BRL-3A 和HepG2 細胞的AMPK 通路，下調ACC 通路的生物效應和SREBP-1c的表達，減少TG 積存，抑制肝細胞凋亡，從而改善酒精所致肝損傷［63］。海藻萜類化合物可降低酒精所致急性肝損傷模型大鼠血清ALT，AST，TG，TC 水平，平衡脂質代謝，減輕肝損傷［64］。

4 藥物性肝損傷

4.1 糖和苷類

沙棘多糖可通過抗炎和氧化作用，清除自由基，阻礙肝細胞凋亡基因的表達，促進肝細胞中抗凋亡基因的表達，此外還可降低Keap-1 表達水平、促進Nrf-2 核轉位及其下游靶基因HO-1 和SOD-2 的活化，調控Nrf-2／HO-l-SOD-2 及TLR4-p-JNK 信號通路，從而發揮輔助保肝作用［65］。

對乙酰氨基酚（APAP）可造成藥物性肝損傷，刺糖提取物對其具有肝保護功能，其機制為降低模型小鼠血清中AST 和ALT 水平［66］。三七總皂苷可通過升高GSH水平和降低MDA 水平而減輕異煙肼與利福平合用造成的肝損傷［67］。白芍總苷通過降低TGF-β1表達水平，減少膠原纖維合成，對放射性肝損傷起防護作用［68］。紅景天苷通過增強Bcl-2 陽性細胞的表達及減弱Bax 陽性細胞的表達而抑制肝細胞凋亡，從而減輕肝缺血再灌注肝損傷程度［69］。

竹蓀多糖可降低砷所致肝損傷模型大鼠肝組織中IκBKG mRNA 及DUSP6 mRNA 表達水平，改善肝功能［70］。靈芝多糖因有良好的抗氧化特性而對α-鵝膏毒肽中毒所致肝損傷有一定改善作用［71］。玉郎傘多糖可降低血清中ALT，AST，MDA 水平，升高GSH，SOD，GSH-Px水平，從而對CTX 所致肝損傷有較好的改善作用［72］。

4.2 黃酮類

包括杠板歸總黃酮［73］、高劑量丁香葉黃酮［74］、姜黃素［75］、原花青素［76］、芹菜素［77］、柚皮素-β 環糊精包合物［78］等成分。杠板歸總黃酮可通過控制Fas 通路、降低模型小鼠血清中AST 和ALT 水平及肝組織TNF-α，IL-6，IL-1，Fas 表達水平，對異煙肼與利福平合用造成的肝損傷有一定防護作用［73］。高劑量丁香葉黃酮可降低APAP 誘導急性肝損傷模型小鼠的ALT 和AST 及肝組織中MDA 和NO 水平，升高SOD，GSH-Px，GSH，Ⅱ相藥物代謝酶（GSTA1）水平［74］。姜黃素和原花青素通過抗氧化作用，減輕APAP 所致肝損傷［75-76］。芹菜素通過降低AST 和ALT 水平，對退熱凈所致肝損傷起到一定防護作用［77］。柚皮素-β 環糊精包合物通過柚皮素的抗氧化作用對APAP 所致藥物性肝損傷起到一定防護作用［78］。

4.3 萜類化合物

紅沒藥醇可通過抗炎、抗肝細胞凋亡對APAP 所致肝損傷起到一定防護作用［79］。

5 其他類型肝損傷

5.1 黃酮類

姜黃素可通過促進抗炎因子和細胞增殖因子mRNA的表達，抑制TLR4 和NF-κB 通路及促炎性因子mRNA的基因表達，進而減輕黃曲霉毒素B1（AFB1）亞慢性暴露所致肝損傷［80］。同時，姜黃素還可通過抗氧化作用，降低GRP78 蛋白及其mRNA，肝組織中Bip 蛋白及mRNA 的表達水平，而減輕衣霉素所致肝損傷［81］。

5.2 生物堿類

包括己酮可可堿［82］、小檗胺［83］等成分。己酮可可堿可降低高齡大鼠血清中ALT，AST，TBiL，MDA 水平，升高Alb 及GSH 水平，從而增強肝臟Nrf2 mRNA，HO-1 mRNA，NQO1 mRNA 及蛋白的表達，從而改善肝功能［82］。小檗胺可升高p21 和p27 的表達水平及降低CyclinB1和CyclinD1 的表達水平，從而抑制人肝癌SMMC-7721細胞的增殖［83］。

5.3 萜類化合物

包括山茱萸環烯醚萜總苷［84］、靈芝總三萜［85］、草蓯蓉環烯醚萜苷［86］成分。山茱萸環烯醚萜總苷可降低肥胖模型小鼠血清中AST，ALT，TG，HDL，TC，IL-1，IL-6，TNF-α 及胰島素水平，減輕因過度肥胖所致肝損傷及非酒精性肝損傷［84］。靈芝總三萜通過其抗氧化及清除自由基作用，減弱α-鵝膏毒肽所致肝損傷［85］。草蓯蓉環烯醚萜苷可降低肝纖維化模型大鼠的ALT，TBiL，AST 水平，減輕肝纖維化程度，下調肝組織中α-SMA表達，抑制肝星狀細胞的激活，從而對肝損傷有一定防護作用［86］。

5.4 苯丙素類化合物

五味子乙素可上調核因子E2 相關因子2（Nrf2）蛋白及HO-1 mRNA，NQO1 mRNA 的表達水平，表明其可通過激活Nrf2／ARE 通路而減輕氯氮平所致模型小鼠肝損傷［87］。此外，五味子乙素可升高刀豆蛋白A 所致肝損傷模型小鼠熱休克蛋白（HSP27 和HSP70）、mRNA表達水平，從而減輕肝損傷程度［88］。

4 種水飛薊素單體（水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊亭和水飛薊寧）均能降低肝細胞膜的流動性，可明顯抑制鵝膏毒蕈毒素升高ALT 和AST 水平，并升高SOD 和CAT 水平，降低MDA 水平，其中水飛薊賓效果最明顯，其防護肝損傷作用也與增強RNA 聚合酶的活性有關［89］。丹參總酚酸拮抗肝損傷的機制與降低炎性因子水平有關，但與其抗氧化作用無關［90］。丹酚酸B 通過減輕氧化應激反應，促進Bcl-xL 蛋白和SIRT1 mRNA 的表達，下調Cleaved，NF-κB，caspase-3 及乙酰化p53 蛋白的表達，從而發揮對酒精性肝損傷的防護作用［91］。

5.5 多酚類化合物

白藜蘆醇可抑制APAP 轉化成乙酰苯胺醌（NAPQI）及c-Jun 氨基末端激酶（JNK）和p53 信號通路，促進細胞周期蛋白表達，進而加快肝細胞再生，減輕肝損傷［92］。白藜蘆醇可減輕酒精性肝損傷，其機制可能與增強SIRT1 的表達、減弱NF-κB 和TNF-α 的表達有關［93］。白藜蘆醇作為SIRT1 激動劑，可通過激活SIRT1 介導的氧化應激及內質網應激通路而減輕異煙肼聯合利福平所致大鼠肝損傷［94］。蟲茶粗多酚可通過降低氧化應激因子水平、清除自由基及抗炎、抗氧化作用來預防肝損傷［95］。石榴葉多酚和鞣花酸可通過抗氧化起到防護肝損傷的作用［96-97］。

5.6 甾體類化合物

白首烏C21 甾體酯苷能降低肝損傷模型小鼠血清中AST，ALT，MDA 水平，升高SOD 水平，從而減輕肝損傷程度［98］。

6 結語

天然藥物對肝損傷具有較好的保護作用，研究前景廣闊。隨著分子生物學和分子藥理學研究技術的日趨發展，將會發現更多臨床療效可靠、不良反應少、抗肝損傷機制明確的天然藥物活性成分，進而開發為新藥，為臨床服務，造福患者。