腸道菌群與雙相障礙發病機制相關研究進展

從痛快 潘 苗

新鄉醫學院第二附屬醫院心境障礙二科，河南新鄉 453000

雙相障礙（BD）影響著全球1%以上的人口[1]，該病始于青年，平均發病年齡約20 歲，包括情緒、精力和思維障礙，以躁狂或輕躁狂和抑郁的雙相情緒發作為特征，表現為精力水平和行為變化的反復發作。BD作為一種終生反復發作的疾病，往往會導致患者生活功能受損和生活質量下降。在情緒障礙中，BD 是世界范圍內導致殘疾的主要原因，其病理機制仍未完全闡明，目前常規藥物治療在維持癥狀和控制生活質量方面往往不能令人滿意[2]。通過治療，BD 患者有可能達到完全緩解和無癥狀期，但在此期間，該病是潛伏的。在許多病例中，殘留癥狀和閾下癥狀普遍存在，生活功能難以完全恢復，特別是在多次發作之后[3]。目前普遍認為腸道菌群對大腦功能的發展和維持至關重要。此外，動物和臨床研究都有越來越多的證據表明，微生物群與各種精神、神經及神經退行性疾病有關[4]。一些腸道菌群可以直接產生神經遞質[5]，如乳酸菌、雙歧桿菌可產生γ-氨基丁酸（GABA），大腸埃希菌、芽孢桿菌、酵母菌可產生去甲腎上腺素（NE），念珠菌、鏈球菌、大腸埃希菌、腸球菌可產生5-羥色胺（5-HT），乳酸菌、沙雷氏菌可產生多巴胺（DA），乳酸菌可產生乙酰膽堿，羅伊氏乳桿菌可產生組胺等，進而參與精神障礙的發生和發展[6]。隨著測序技術的快速發展，關于腸道菌群與BD 的研究，特別是其在BD 發病機制中的潛在作用越來越受到關注。

1 微生物-腸-腦（MGB）軸

胃腸道是一個復雜的生態系統，容納著數以百萬計的常駐微生物[7]，統稱為“腸道菌群”。腸道菌群調節大腦的發育和功能，大腦則通過神經免疫、神經內分泌和神經系統與腸道菌群相互作用。這種雙向交流系統通常被稱為MGB 軸[8]。腸道菌群在MGB 軸中起重要的作用，通過上述途徑參與調節人體的健康。

2 BD 患者腸道菌群的變化

Lai 等[9]研究發現與對照組比較，雙相抑郁患者擬桿菌門豐度顯著降低，放線菌門和厚壁菌門豐度顯著升高。Hu 等[10]研究發現BD 主要與厚壁菌門和擬桿菌門的紊亂有關。與這一發現相一致的是，Zheng 等[11]發現BD 中厚壁菌門、擬桿菌門和變形菌門與對照組比較發生了改變。在菌屬水平上，擬桿菌屬、羅斯菌屬和糞球菌屬在BD 中與對照組比較發生了變化。Aizawa等[12]檢測了39 例BD 患者和58 例對照組糞便樣本中的雙歧桿菌和乳酸菌計數，結果顯示乳酸菌計數與睡眠質量呈負相關，雙歧桿菌計數和皮質醇水平呈負相關。Zheng 等[11]發現BD 的α 多樣性指數比對照組降低。在之前樣本量較小的研究中，也觀察到較低的腸道菌群α 多樣性指數[10]。盡管上述研究結果存在一定差異，但結果均指向腸道菌群紊亂與BD 有關，提示腸道菌群可能在BD 的發病機制中具有重要的作用。

3 腸道菌群參與BD 發病機制

3.1 腸道菌群與下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸

HPA 軸過度激活可導致促腎上腺皮質素釋放素（CRH）增加，而CRH 是應激反應時調控情緒、行為的重要激素，可引起焦慮、抑郁行為[13]。Sudo 等[14]對特異性無致病性（SPF）小鼠和無菌（GF）小鼠進行的一項慢性應激實驗結果顯示，GF 小鼠的血漿促腎上腺皮質激素（ACTH）和皮質醇水平顯著高于SPF 小鼠，提示細菌的作用機制是通過調節HPA 軸的活性來實現的。該研究還表明，GF 小鼠在發育早期被定植SPF 小鼠的細菌后，HPA 軸反應恢復正常。Belvederi 等[15]分析結果顯示，BD 與ACTH 和皮質醇水平顯著升高有關，但與CRH 水平無關，最終結果表明進行性HPA軸功能障礙可能是BD 患者認知和臨床惡化的潛在機制。這些研究表明腸道菌群可能通過影響HPA 軸的激活，進而對情緒及行為產生影響。

3.2 腸道菌群與免疫炎癥反應

腸道菌群在抑郁障礙（MDD）、焦慮癥及物質使用障礙中產生的代謝物可能會增加腸道和/或血腦屏障的通透性，以促進炎癥標志物的傳播，以及直接發揮神經調節劑的作用[16]。Schluter 等[17]通過外周血白細胞動力學將人類腸道菌群與免疫系統動力學聯系起來，研究表明微生物群能影響人體的系統免疫。最近的一項研究[18]發現，腸道菌群的缺失可以部分防止DA 轉運蛋白抑制劑GBR12909 誘導的躁狂行為，這種效應與細胞炎癥因子，如白細胞介素（IL）-6 和腫瘤壞死因子（TNF-α）水平降低、抗感染細胞因子（如IL-10）和神經營養因子[腦源性神經營養因子（BDNF）和神經生長因子（NGF）]濃度升高有關，表明MGB 軸可能通過神經免疫途徑參與動物躁狂行為的發展。全身性炎癥和微生物群組成的改變也是導致雙相抑郁和MDD 等情緒障礙的可能原因[19]。另外，有報道稱患有全身性自身免疫性疾病的患者患BD 的風險增加[20]。炎癥性腸病的標志物抗釀酒酵母抗體水平在BD 中上調，表明胃腸道在BD 的病理中具有重要作用[21]。Dai 等[22]的研究結果顯示某些益生菌能夠通過下調促炎癥性細胞因子TNF-α 和IL-6 來觸發IL-10 介導的抗感染反應。這兩種促炎性細胞因子，以及IL-2 和IL-1β，都是抑郁狀態和其他心境障礙的關鍵參與者。

小膠質細胞是大腦的組織巨噬細胞，對維持組織內環境穩定和通過微生物相關的分子模式受體依賴及獨立機制清除病原體、死亡細胞和分子至關重要[23]。Haarman 等[24]首次使用正電子發射斷層掃描報道了BD 體內的神經炎癥狀態，活體小膠質細胞特征顯示，與對照組比較，BD 患者海馬區小膠質細胞的激活顯著增加。

3.3 腸道菌群與神經遞質

既往研究結果表明，人體內的大多數神經遞質都可以由腸道細菌產生。例如，乳桿菌產生乙酰膽堿和GABA；雙歧桿菌也合成GABA；大腸埃希菌產生NE、5-HT 和DA；鏈球菌和腸球菌合成5-HT；芽孢桿菌產生DA 和NE[25]。人體中90%以上的5-HT 是在腸道中產生的，其傳遞到中樞神經系統時會影響情緒和行為[26]。5-HT 被認為是心境障礙發病機制中最重要的生物底物[27]。GF 小鼠的紋狀體和海馬中5-HT 水平的改變，表明微生物群和5-HT 之間存在關聯[27]。DA 是哺乳動物中樞神經系統中的主要兒茶酚胺神經遞質，與情感、情緒、工作記憶、注意力、動機、獎勵、運動活動、神經內分泌調節及水和食物的攝入等過程有關[28]。抗生素誘導的腸道菌群失調影響嚙齒類動物的DA水平[29]。腸道菌群可能通過調節全身和中樞神經遞質的濃度在BD 中發揮作用[5]。上述研究結果表明腸道菌群可能影響5-HT 等多種神經遞質產生及其在體內的濃度，進而在BD 中發揮作用。

3.4 腸道菌群與神經可塑性及神經營養

神經可塑性是指中樞神經系統在形態結構和功能活動上的可修飾性。作為大腦皮質和邊緣系統的關鍵區域，海馬和前額葉皮層（PFC）可以控制情緒、認知和情緒功能[30]。臨床研究表明，MDD 患者的海馬和PFC 的體積減小[31]。抑郁動物模型還觀察到海馬和前額葉突觸形態不規則，神經發生功能障礙，并伴有5-HT 和BDNF 表達減少[32]。Tian 等[33]研究發現益生菌可逆轉海馬5-HT 及其前體5-HTP 的缺失，同時增加PFC 中BDNF 的水平，提示益生菌可以改善突觸信號通路和神經元連接。應用迷走神經切斷術的研究報道了腸道菌群可能通過BDNF 的相關機制在神經調節中起關鍵作用[34]。Fernandes 等[35]分析表明，抑郁、焦慮和躁狂發作等多種心境障礙可能與BDNF 表達降低有關。Sudo 等[14]的研究發現與SPF 小鼠比較，GF小鼠的BDNF 和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體水平降低。BDNF 和NMDA 與BD 的病理生理學有關[36]。

3.5 腸道菌群與遺傳

Bengesser 等[37]的研究結果表明，在緩解期和抑郁發作期，菌群多樣性是不同的。腸道菌群的多樣性和均勻性與ARNTL CpG 位點cg05733463 甲基化狀態呈負相關，ARNTL 甲基化是已知的調節單胺氧化酶A（MAOA）轉錄的基因。該研究認為腸道菌群整體多樣性的改變代表了一種內部環境因素，該因素對時鐘基因ARNTL 有表觀遺傳影響，而ARNTL 基因被認為與BD 的發病有關。根據該研究的假設模型，通過這種機制，低菌群多樣性可能導致ARNTL 和MAOA 基因表達減少，從而促進躁狂發生[37]。因此，可以設想ARNTL 基因的表達和單胺類神經遞質的降解/激活是相互關聯的，并與BD 典型的情緒波動有關[38]。

3.6 腸道菌群與神經影像

從結構的角度來看，GF 動物大腦中特定區域的變化與特定的轉基因代謝物有關。例如，BDNF 的水平，這是大腦中突觸可塑性和神經發生的關鍵調節因素，在GF 小鼠的皮層和海馬中降低[14]。Ong 等[39]在小鼠身上進行的一項體外彌散張量成像研究表明，特定飲食小鼠的腸道菌群與大腦微結構的差異有關，特別是腦白質的完整性。Janik 等[40]的研究結果表明，口服鼠李糖乳桿菌可在不同的給藥時間內提高7T 動物中樞谷氨酸、谷氨酰胺、總N-乙酰天門冬氨酸和GABA水平。益生菌的使用對與情緒和記憶加工有關的大腦活動和功能連接存在一定的影響[41]。

4 小結和展望

現有研究表明腸道菌群與BD 之間關系密切，但研究結果有限且存在差異。本文基于腸道菌群與BD發病機制的相關研究，主要從HPA 軸、炎癥反應、神經遞質、神經可塑性及神經營養等方面闡述腸道菌群在BD 發生發展中的可能作用機制。腸道菌群在BD中的變化，受到樣本量小、混雜因素多、研究方法不一等的限制，其結果存在差異，尚需設計良好、研究方法一致、混雜因素控制嚴格、隨訪周期長的縱向研究，可結合蛋白質組學、代謝組學、宏基因組學及神經影像學等技術，以增加對MGB 軸通路的理解，為探究BD的病因、診斷及鑒別診斷、治療提供新思路。