新藥研發質量體系建設與管理

張盛安

京新藥業法規部 浙江 新昌 312500

引言

隨著國內大的藥企（包括一些好的CRO公司）的研發體系也日益發展完善，“走的人多了，也便成了路”。因此，目前在新藥研發體系質量管理也有大致的“脈絡”可以尋，也并非兩眼一抹黑，但細節處每個企業也是不完全相同的。筆者認為從事研發質量設計和管理的人員需要對GxP有較深刻的認識，并對研發有足夠的了解，在掌握原則及背后的邏輯后才能進行“量體裁衣”。以下是筆者對研發質量體系建設的一些淺薄的認知和建議，供其他同仁參考。

1 質量體系設計策略

正因為新藥研發的靈活性，研發質量體系設計應避免刻板，比如，在GMP中也提及隨著生產工序越靠近成品，要求也越嚴格，研發也同樣是如此，在越靠近工藝驗證&注冊批次生產，合規性要求也就越高，我們可以把研發整個過程分若干個階段(phase1，phase2……)，并在每個階段采用不同的管控等級，管控等級隨研發的階段從前往后逐漸加嚴，這些都可以在SOP中進行規定。在日常面對問題時可以根據處于什么階段來判斷采取哪些應對措施[1]。

2 質量部門的建設

藥品生產企業的質量部門基礎崗位包括QA/QC/RA等，當然不同的企業會分開。新藥研發單位或者企業的研發部門就像一個個生產車間，只不過所生產的產品是生產批文，對于這么特殊的“產品”，質量部門往往不能僅僅從質量這個職能角度去設置崗位，除了保障研發質量體系的正常運行外，也需要對“產品生產”的過程中進行質量管理，因此有必要像生產企業設置產品QA一樣，設置項目QA，對研發項目的運行過程中進行質量管理。體系QA以體系職能為關注點，如文件記錄QA，項目QA以項目為關注點，參與項目過程中的管理，提供法規指導，并監管項目運行的質量，以確保滿足既定要求。

3 內部檢查

一個藥品的研發過程動輒以年計算，周期較長，產生的記錄/實驗數據浩如煙海，要想所有的實驗和數據都被QA檢查，需要配多少資源？如果資源多了，投入大了，又能真正100%保障所有數據和資料都正確/一致么？怎樣用合理的資源投入最大限度的保障合規性？我們可以使用GMP常用的工具：風險管理和分級管理，同樣的可以將研發的產出資料/報告/記錄分級，分為關鍵和非關鍵或者按照前述3個階段分成不同等級，對不同階段/等級采用不同的檢查強度，比如可分為3個階段可按照30%/60%/100%的檢查強度進行抽查。檢查不能照搬GMP中內審，建議多從幾個角度進行檢查（筆者稱之為“動靜結合+線面結合”），一、體系角度（面），可采用“動靜結合”，靜：對日常完成的實驗記錄/報告進行檢查，動：不定期地對不同的部門現場和執行情況進行檢查。二、項目角度（線），在項目關鍵節點/里程碑進行檢查，比如申報前檢查，發補前檢查，核查前檢查等結合起來進行內部檢查，多種檢查方式能夠彌補在日常檢查不足的潛在風險。

4 人員資質

如果說內部檢查是“事后檢查，事中控制”，那么人員資質就是“事先預防”，對于研發人員（需要掌握實驗技能）在正式進入崗位前，需要對其資質進行確認，資質確認有許多，包括企業制度了解、崗位技能資質、合規意識……的資質。通常，我們需要關注和管控的是其崗位技能和合規意識。經過資質確認可以滿足崗位技能需求和具備合規知識的需求后才上崗，由QA進行上崗證的簽發和“放行”，資質確認可以以考試的形式，如筆試、實操等。事先控制的好處是把工作做在早期，盡可能少的在后期來“救火”。類似的早期管控措施除了人員資質其實也同樣可以推廣到對照品，參比制劑，儀器等，都確認“資質”合規了再“放行”使用。

5 檢測異常

研發眾多的數據都是由分析檢測得到，因此檢查/核查的對象主要是分析檢測的實驗記錄/圖譜/報告。從2018年CFDI(國家局審核查驗中心)的報告看[2]，數據的真實性合規性已經不再是核查發現的主要問題，而數據的檢測異常、復測、挑數據成為主要問題之一。在新藥研發領域，很難有真正意義的檢測結果的OOS（不合格），大多數情況應歸結為檢測結果的異常，對于檢測異常，不適合在研發全階段采用，在方法驗證前的階段，可以僅僅在實驗記錄本上記錄和說明，根據實際情況判斷對數據是否影響即可，如果需要更多的調查，需要進行說明；在方法驗證及之后的階段，應參考GMP進行檢測異常的調查。方法學驗證階段的檢測異常首先應考慮是不是前期開發的不充分或者是樣品本身性質的特殊性造成，當然也不能排除實驗室人員/設備等方面的問題，在實際管理過程中，需要盡可能的先進行區分和定性。對于工藝驗證及穩定性的檢測異常就要完全參考GMP的要求進行。

6 記錄和數據管理

研發階段的合規性檢查最多的還是對于記錄和數據，從大的要求方面看，研發的記錄合規性和GMP要求的合規性并沒有本質意義上的不同，都需要符合數據完整性的要求，比如業內普遍提到的符合“ALOCA”的原則[3]，記錄應真實、完整、一致，具有可追溯性。然而研發的記錄在細節上卻與GMP有著本質的不同，GMP的記錄大多按照批來進行填寫，因此，在GMP中提到更多的關鍵詞是批記錄、批生產記錄、批檢驗記錄。而研發記錄和實驗的研究目的相呼應，批號僅僅起到一個追溯的作用。GMP的記錄大多固定，死板，防止出錯，研發記錄要求靈活，自由撰寫，從這個意義上說，如果合規性要求與GMP保持同一水平，研發的記錄更加難寫，對研發人員更具有挑戰。業內大多的實驗記錄采用了印刷的空白記錄本來進行記錄，每本編號，每頁頁碼流水號控制等，并對實驗記錄的撰寫建立模板，防止新人填寫記錄內容缺失。

7 電子記錄

前文提到從2018年CFDI(國家局審核查驗中心)的報告看，數據的真實性合規性已經不再是核查發現的主要問題，而研發每個項目的數據/記錄之多，研發周期較長，在數據的整個生命周期的管理中，數據在產生、存貯、整理、備份、調用和查看、再處理（可能），歸檔等各環節按照一定規則有序地進行將帶來調整，就筆者從業多年經驗看，研發記錄數據更具有挑戰性的是數據的整理/追溯，往往在將來的某個時間去調用和查看現在的記錄成為一個頭疼的事情，特別是紙質記錄。多數制藥企業沒有對研發機構的文件和實驗記錄進行系統的管理，尤其是藥學研究前期的實驗記錄，沒有固定的格式，科研人員對實驗數據的記錄比較隨意，對原始記錄沒有進行專人報存，研究初期圖譜、報告等電子數據沒有備份，導致實驗記錄丟失、數據無法追溯，實驗數據和申報注冊資料的真實性、完整性和邏輯性難以統一和控制，研究成果缺乏足夠的信息調研數據支持，也加大了企業關鍵研發技術泄密的風險[3]。近年來電子實驗記錄本（ELN）得到極大的青睞。ELN用戶可以迅速整理和提交電子記錄。食品藥品監督管理局不再需要翻閱數千頁文件，而是直接搜索，加速了審評效率，加速藥物快速上市，有助于提前占領市場[2]。業內也或多或少有些企業已經或即將使用ELN[4-6]，筆者也考察過多家ELN服務公司，最終與上海鷹谷信息科技有限公司達成合作，該公司系中國首家研發上市國際水平電子實驗記錄本的公司，技術原創，市場占有率中國第一，歷經7年打磨，海外也有客戶，有CSV合規成功案例，其愿景“不讓一半人重復另一半人的失敗，讓研發有歷史，更有未來”正中要害，牢牢抓住了“數據丟失、不易重復利用、變化快”的重點，說明這家公司真正懂研發人員。京新藥業確定使用電子記錄替代紙質記錄的原因，是ELN具備強大的搜索功能，遠程使用，易辨識，結構化自動統計分析，可分享，可關聯，自動產生審計追蹤等優秀的功能，具備了紙質記錄無法趕超的優點，特別是電子記錄“誠實”的記錄實驗填寫時間這一合規性特質讓紙質記錄 “黯然失色”。制藥企業應借鑒國外先進的新藥研發相關法規、技術指南等質量管理理念和細則，結合新藥研發的項目管理模式，基于新藥研發工作的靈活性、創新性等特點，結合不同階段研發活動實際情況和目標要求，建立完善的質量管理體系[7-9]。筆者以為，隨著行業的發展和法規的支持，比如2020年12月1日《藥品記錄與數據管理規范（試行）》正式實行，將會逐漸推動業內記錄/數據的電子化，想想是不是eCTD也不遠矣？

8 結束語

體系涉及的內容較多，不足以一一道來，當然對于研發質量體系的執行過程中，除了按照SOP執行外，其實過程中經常會碰到文件沒有規定的內容，這時候需要作充分的思考，對風險/影響/資源進行充分的評估，并制訂可行的措施，這時候需要較為頻繁的更新文件，或者一開始就把文件寫的留有余地。

研發質量管理是比較復雜的一個系統的工程，任何一個體系制度的落地都離不開上級的支持和橫向部門的配合，再加上預見性的頂層設計。其實，這些并非能夠通過個人努力能夠全部令人滿意的達到，這其中企業文化影響深遠，所以如果改變不了大環境，就改變小環境，在部門內做到“有特色”，并能夠以此為平臺展現設計者解決問題的智慧，終能實現個人價值與企業價值的共贏。