內鏡下診斷及治療早期胃癌的研究進展

齊 曄 鄧水苗 黃曉俊

蘭州大學第二醫院消化科，甘肅蘭州 730000

根據世界衛生組織（WorldHealthOrganization，WHO）公布的最新全球腫瘤流行病學統計數據，胃癌是全球第六大常見腫瘤和第三大腫瘤死因，2018 年全球新增胃癌患者約1033 萬，死亡患者約78 萬，高發于中國、日本、韓國等地[1]。在中國，胃癌的發病率和死亡率僅次于肺癌，位居第二[2]。由于胃癌早期癥狀缺乏特異性，且目前尚無靈敏性和特異性較高的血清學腫瘤標志物，多數患者初次就診時已經是進展期胃癌。近年來隨著內鏡技術的不斷發展和內鏡下篩查的普及，早期胃癌（early gastric cancer,EGC）的檢出率在不斷提高，治療方式也在不斷發展，內鏡下治療主要為內鏡下黏膜剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）以其獨特的優勢，已經逐漸取代傳統的外科手術。研究顯示，接受ESD 和外科手術的EGC 患者5 年總生存率分別為92.6%和95.89%，無明顯差異[3-4]，且兩者臨床結局也是相似的[5,6]，使得更多患者受益于日漸發展的內鏡

1 EGC 的診斷

EGC 是指胃癌局限于黏膜層或黏膜下層，而不考慮其病灶大小和淋巴結轉移。EGC 的診斷主要依賴于內鏡檢查。根據巴黎分型，其鏡下形態大致分為3 種：隆起型（0-Ⅰ）、平坦型（0-Ⅱ）及凹陷型（0-Ⅲ），0-I 型又分為有蒂（0-Ip）和無蒂（0-Is）；0-Ⅱ型根據病灶輕微隆起、平坦、輕微凹陷分為0-Ⅱa、0-Ⅱb 和0-Ⅱc 3 個亞型；0-Ⅰ型與0-Ⅱa 型的界限為隆起高度達到2.5 mm，0-Ⅲ型與0-Ⅱc 型的界限為凹陷深度達到1.2 mm。由于EGC 通常缺乏明顯的形態及色調差異，僅通過白光內鏡難以診斷，日本于2016 年提出了早期胃癌放大內鏡診斷體系（magnifying endoscopy simple diagnostic algorithm for gastric cancer，MESDA-G)，通過觀察病變與非病變之間是否存在邊界線（demarcation line，DL)、胃黏膜表面的微細血管（microvascular，MV)和表面微細結構（microsurface pattern，MS)是否規整來診斷EGC[7]。EGC 內鏡下完整診斷包括大小、位置、浸潤深度、是否合并潰瘍，并通過鏡下活檢確定組織病理學類型。EGC 的組織病理學分型以原位癌及高分化管狀腺癌多見，也有極少的未分化癌（主要包括低分化腺癌、印戒細胞癌和黏液腺癌[8]）。目前已有多種內鏡技術用于EGC 的診斷。

1.1 染色內鏡（chromoendoscopy，CE）

CE 是指將試劑或色素配置成一定濃度的溶液對消化道黏膜進行染色，然后鏡下進行觀察和診斷的內鏡技術。鏡下診斷EGC 常用的染色液包括美蘭、靛胭脂、醋酸、腎上腺素等。根據著色反應，通過在可疑病灶噴灑染色劑使病變部位與周圍正常組織產生顏色對比，可以發現白光內鏡下容易遺漏的微小病變。薈萃分析顯示，CE 對EGC 的診斷準確率高于白光內鏡，具有較高的診斷效能[9]。

1.2 放大內鏡（magnifying endoscopy，ME）

ME 又被稱為顯微內鏡，其在白光內鏡的基礎上增加變焦鏡頭，可使黏膜組織光學放大1.5～150 倍。ME可以更為清晰地觀察MV 和MS 的改變，幫助內鏡醫師初步評估病灶的性質，從而有針對性地對病灶進行病理活檢，可以大幅提高EGC 的檢出率[10]。

1.3 超聲內鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）

EUS 是結合了超聲探查的內鏡檢查技術，該項技術將微型高頻超聲探頭安置在內鏡頂端，在對病灶進行內鏡下觀察的同時，可以對病灶的層次組織進行實時超聲探查。EGC 在超聲內鏡下的典型表現是不規則的低回聲、黏膜層及黏膜下層結構紊亂、破壞或增厚，EUS 對病灶的浸潤深度及是否存在淋巴結轉移有較好的診斷價值[11]。

1.4 窄帶成像技術（narrow band imaging，NBI）

NBI 是一種利用濾光器過濾掉內鏡光源的寬帶光譜，僅留下540 nm 和415 nm 波長的綠、藍色窄帶光譜的內鏡檢查技術。NBI 能夠精確觀察黏膜的上皮形態，如上皮腺凹結構及上皮血管網的形態，用于微小病灶的早期發現與診斷，并且可以聯合ME 觀察病灶的微細結構，進一步評價其特性并預測組織病理學結果。研究顯示[12]，NBI 聯合ME 能夠提高EGC 的診斷準確性和敏感性。

1.5 共聚焦激光顯微內鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE)

CLE 是一種新興的內窺鏡成像技術，能夠以顯微水平的分辨率對活組織進行實時細胞水平成像，目前主要包括整合式共聚焦激光顯微內鏡（endoscope-integrated confocal laser endomicroscopy，eCLE)和探頭式共聚焦激光顯微內鏡（probe-based confocal laser en domicroscopy，pCLE）[13]。其原理是在內窺鏡鏡頭整合一個共聚焦激光探頭，產生激光束，以特殊的熒光劑（靜脈注射熒光素鈉或表面噴灑吖啶溶液等）為媒介，使用激光激發而產生局部組織圖像，并將掃描的圖像放大1000 倍。CLE 可以清晰地觀察到胃小凹的形態、開口、組成細胞及小凹之間的間質成分，能夠快速、準確地對不同分化程度、不同起源的早期病變做出診斷[14]。研究顯示[15]，CLE 對EGC 的診斷準確率可達90.7%，敏感性可達88.9%。CLE 診斷EGC 有著巨大的優勢，未來可能作為一種能替代病理活檢的新技術廣泛應用于臨床。

2 早期胃癌的內鏡下治療

2.1 內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）

EMR 是一種較為簡單的內鏡技術，其結合了內鏡下息肉切除術和內鏡黏膜下注射術，主要利用高頻電刀將病變黏膜完整切除，適應證為直徑＜2 cm，局限于黏膜層的分化型腫瘤，由于EMR 治療EGC 的適應證局限，局部復發率高[16]，現已被ESD 所取代。

2.2 ESD

ESD 是一種由EMR 的基礎上發展起來的內鏡技術，經過近20 年的發展，ESD 已經廣泛應用于EGC 的治療[17]。ESD 手術步驟一般包括以下幾步：①確定病變范圍后在病灶邊緣3～5 mm 處進行電凝標記；②選用合適的注射液體（如生理鹽水、甘油果糖、透明質酸鈉等）進行黏膜下注射，將病灶抬起；③沿標記點切開黏膜；④對病變進行黏膜下剝離。由于ESD 相比外科手術具有明顯的優勢，如治療費用低、術后恢復快、切除病灶更加精確、保留消化道的正常解剖結構從而提高患者的術后生活質量等，目前已經是EGC 的首選治療方式[18]。ESD 最常見的并發癥為出血和穿孔，其發生率分別為5.8%和3.4%[19-20]。ESD 術后需重點關注復發[21]、同時癌（發生率約為6.8%）[22]及異時癌（發生率為2.7%～15.6%）[23-25]的發生，均可通過定期內鏡下隨訪發現。

2.3 內鏡下全層胃壁切除術（endoscopic full-thickness resection，EFTR)

EFTR 是一種在內鏡下確定腫瘤范圍，于病變周圍標記、切口，并逐層切開，將腫瘤連同消化道管壁全層一并切除的技術[26]。該技術在切除病變的同時伴有主動性穿孔和管壁的缺損，術后需使用金屬夾夾閉[27]。由于EGC 存在淋巴結轉移的風險，因此在EFTR 的基礎上開發了新的術式：新經自然腔道內鏡手術（natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES），即EFTR+前哨淋巴結清掃術，但該技術目前應用較少，其安全性和預后仍有待研究。

2.4 腹腔鏡聯合內鏡手術（laparoscopic endoscopic cooperative surgery，LECS)

LECS 是指利用內鏡和腹腔鏡同時從黏膜層和漿膜層對腫瘤進行標記，在黏膜層行ESD 術，在漿膜層利用腹腔鏡沿ESD 的切除線將剩余黏膜進行切除，并將腫瘤翻轉至腹腔，是一種將胃的切除范圍最小化的新技術[28]。由于LECS 為主動穿孔，存在術后腹腔感染以及腫瘤細胞腹腔種植的風險，為了降低這些風險而開發出了一些改良術式，主要有以下幾種，①倒置LECS：與LECS 的主要區別在于剝離漿膜層后將腫瘤翻轉至胃腔；②非暴露的內窺鏡翻壁手術：其從漿膜層一側確定切除線，操作時將腫瘤翻轉至胃腔，并在縫合過程中放入手術海綿作為間隔物避免主動穿孔；③腹腔鏡和內鏡聯合治療腫瘤的清潔非暴露技術：該技術在腹腔鏡下切開漿肌層而不切開黏膜層，利用胃黏膜的延展性將腫瘤拖至漿膜外，以閉合器閉合胃腔，標本經腹腔取出，是一種不打開胃壁的全層切除技術；④閉合式LECS[29-30]：其從黏膜層一側確定手術切除線，將海綿墊片放在漿膜面，通過縫合漿膜面，將墊片固定在縫合線中央然后縫合漿肌層，使病變和墊片翻至胃腔內進行切除。這些術式尚未廣泛應用于臨床，其效果仍需長期追蹤[31]。

3 小結

我國是胃癌的高發地區，目前各種新型內鏡診斷技術的應用使得EGC 的檢出率在不斷提高，而內鏡下治療方式也在不斷更新和發展，未來將有更多EGC患者受益于日漸發展的內鏡技術。