平均血小板體積與卵巢癌預(yù)后的相關(guān)性分析

楊 煥， 周 臣， 陸曉媛

（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 徐州 221002）

卵巢癌是最常見(jiàn)的婦科生殖腫瘤之一，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，2015年全球統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，每年約有240 000名女性被診斷患有卵巢癌，其中死亡病例約150 000例，死亡率高達(dá)63%[1]。腫瘤分期、初次手術(shù)后殘存灶的大小及病理類型等均為影響卵巢癌預(yù)后的重要因素。有研究結(jié)果表明，慢性炎癥能夠促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[2]，炎癥的發(fā)生與循環(huán)細(xì)胞因子和趨化因子的系統(tǒng)性變化密切相關(guān)。平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）也是常用的炎癥指標(biāo)，其評(píng)估腫瘤預(yù)后的價(jià)值已引起人們的關(guān)注[3]。低水平MPV與胃癌、肺癌、腎細(xì)胞癌和浸潤(rùn)性膀胱癌的不良預(yù)后有關(guān)[4-7]，但其與卵巢癌預(yù)后的相關(guān)性我國(guó)尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)對(duì)170例卵巢癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討MPV與卵巢癌預(yù)后的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2011年1月—2014年1月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院接受手術(shù)治療的卵巢癌患者170例，以術(shù)后常規(guī)病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，其中漿液性囊腺癌86例、黏液性囊腺癌45例、子宮內(nèi)膜樣癌24例、其他病理類型15例，2014年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Federation of Obstetrics and Gynecology，F(xiàn)IGO）分期Ⅰ期15例、Ⅱ期27例、Ⅲ期97例、Ⅳ期31例。患者年齡（55.3±8.6）歲，均為初診且之前未接受手術(shù)以及放、化療等相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有其他惡性腫瘤；患高血壓、糖尿病等慢性病；肝腎功能異常；貧血、行鐵劑治療和近3個(gè)月有輸血史；患自身免疫性疾病；靜脈血栓形成超過(guò)6個(gè)月；處于疾病的急性炎癥期。中位隨訪時(shí)間為40個(gè)月，其中有103例（60.6%）患者在隨訪期間死亡。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)并備案。

1.2 研究方法

抽取所有患者入院后空腹靜脈血3 mL，置于乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝管中，采用Unicel DxH800全自動(dòng)血液分析儀（美國(guó)Beckman公司）檢測(cè)血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)、血小板（platelet ，PLT）計(jì)數(shù)等參數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，2個(gè)組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例（率）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料的組間比較采用秩和檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier生存分析和Cox回歸分析對(duì)不同MPV水平卵巢癌患者的5年總體生存時(shí)間（overall survival，OS）進(jìn)行比較。通過(guò)受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)估MPV預(yù)測(cè)5年OS的最佳臨界值，采用曲線下面積（area under curve，AUC）評(píng)估MPV對(duì)5年OS的診斷能力。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MPV最佳臨界值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，MPV為9.7 fL時(shí)診斷價(jià)值最大，敏感性為79.7%、特異性為71.0%、約登指數(shù)為0.507、AUC為0.816、95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為0.752～0.879（圖1）。根據(jù)MPV最佳臨界值將患者分為MPV≥9.7 fL組（117例）和MPV＜9.7 fL組（53例）。

圖1 MPV最診斷效能ROC曲線

2.2 2個(gè)組卵巢癌患者基本特征比較

對(duì)卵巢癌患者的基本特征進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，Hb、WBC計(jì)數(shù)和PLT計(jì)數(shù)在MPV≥9.7 fL組和MPV＜9.7 fL組患者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 2個(gè)組卵巢癌患者的臨床病理特征比較

采用Kaplan-Meier生存分析對(duì)MPV≥9.7 fL組和MPV＜9.7 fL組卵巢癌患者的5年OS進(jìn)行比較，結(jié)果顯示MPV水平與卵巢癌2014年FIGO分期相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；M P V水平與卵巢癌組織學(xué)類型無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表1 不同MPV水平卵巢癌患者的基線特征 ±s

表1 不同MPV水平卵巢癌患者的基線特征 ±s

注：BMI為體質(zhì)量指數(shù)（body mass index）

組別 例數(shù) 年齡/歲 BMI/（kg/m2） Hb/（g/L） WBC計(jì)數(shù)/（×109/L） PLT計(jì)數(shù)/（×109/L）MPV≥9.7 fL組 117 54.6±8.2 23.8±2.3 127.5±10.8 5.8±2.1 278.2±53.6 MPV＜9.7fL組 53 57.1±9.3 24.2±2.0 116.0±14.5 6.1±2.1 231.7±62.5 t值 0.872 0.685 12.379 7.362 13.056 P值 0.452 0.506 0.005 0.027 0.004

表2 不同MPV水平卵巢癌患者的臨床病理特征比較 例（%）

2.4 卵巢癌患者5年OS分析

采用Cox回歸分析對(duì)MPV≥9.7 fL組和MPV＜9.7 fL組卵巢癌患者的5年OS進(jìn)行比較，結(jié)果顯示MPV≥9.7fL組患者的5年OS（44.4%）高于MPV＜9.7fL組（28.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)圖2。

2.5 單因素、多因素生存分析

將卵巢癌患者手術(shù)日期至患者由于各種原因死亡日期或者末次隨訪日期定義為生存時(shí)間，進(jìn)行單因素Cox回歸分析。統(tǒng)計(jì)患者年齡（≥55歲與＜55歲）、BMI（≥24 kg/m2與＜24 kg/m2）、Hb（＜120 g/L與≥120 g/L）、WBC計(jì)數(shù)（≥6×109/L與＜6×109/L）、PLT計(jì)數(shù)（＜250×109/L與≥250×109/L）、MPV（＜9.7 fL與≥9.7 fL）及2014年FIGO分期（Ⅲ+Ⅳ期與Ⅰ+Ⅱ期），然后將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的變量納入多因素Cox回歸模型中，結(jié)果顯示Hb、PLT計(jì)數(shù)、MPV和2014年FIGO分期是卵巢癌患者5年OS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。MPV＜9.7fL組患者5年OS風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）為1.845（P=0.015）。見(jiàn)表3和表4。

表3 卵巢癌患者單因素生存分析

表4 卵巢癌患者多因素生存分析

3 討論

有研究結(jié)果表明，PLT參與了腫瘤疾病的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，能夠使腫瘤細(xì)胞不被宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別，并使之與內(nèi)皮表面的黏附蛋白結(jié)合[8]。PLT參與這些過(guò)程與其計(jì)數(shù)和形態(tài)改變有關(guān)。在凝血反應(yīng)期間，由于PLT消耗增加，計(jì)數(shù)可能會(huì)減少，而促炎性細(xì)胞因子刺激巨核細(xì)胞可能導(dǎo)致PLT產(chǎn)生和釋放顯著增加。在某些疾病中，PLT參數(shù)會(huì)出現(xiàn)特定變化，因此可以用于這些疾病的臨床診斷標(biāo)記。

本研究結(jié)果顯示，MPV水平與卵巢癌患者5年OS相關(guān)，MPV＜9.7 fL的患者5年OS明顯短于MPV≥9.7 fL的患者（P＜0.01），提示MPV是卵巢癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素。目前，MPV與卵巢癌患者5年OS相關(guān)性的分子機(jī)制尚未被完全闡明，炎癥可能是造成這種關(guān)聯(lián)的原因。PLT通過(guò)多種機(jī)制協(xié)調(diào)復(fù)雜的血管生成反應(yīng)，包括細(xì)胞直接接觸、促血管生成蛋白在腫瘤微環(huán)境中局部釋放，以及遠(yuǎn)處細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中募集[9]。MPV是PLT活化的早期標(biāo)志物，活化的PLT釋放分泌因子，促進(jìn)微環(huán)境中趨化因子、蛋白水解酶和微粒的產(chǎn)生，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲[10]。

骨髓細(xì)胞（包括巨核細(xì)胞）的異常調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致MPV水平改變。巨核細(xì)胞成熟和PLT生成可以通過(guò)白細(xì)胞介素6、粒細(xì)胞集落刺激因子和巨噬細(xì)胞集落刺激因子等細(xì)胞因子進(jìn)行調(diào)節(jié)[11]。有研究結(jié)果顯示，白細(xì)胞介素6可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、存活、增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移和代謝來(lái)促進(jìn)腫瘤形成[12]，白細(xì)胞介素6水平升高在幾乎所有類型的腫瘤微環(huán)境中起主要細(xì)胞因子的作用[13]，此外，癌細(xì)胞中的粒細(xì)胞集落刺激因子和巨噬細(xì)胞集落刺激因子可能會(huì)刺激腫瘤中的巨核細(xì)胞和PLT生成[14]。MPV降低可能是由PLT參與癌細(xì)胞的血管生成、遷移和侵襲所致。此外，癌癥并發(fā)炎性疾病可能導(dǎo)致PLT消耗增加，從而使MPV降低[2]。

綜上所述，本研究證實(shí)MPV與卵巢癌存在獨(dú)立相關(guān)性。同時(shí)，MPV作為一種高質(zhì)量、低成本的指標(biāo)，是未來(lái)臨床上評(píng)估卵巢癌預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。

本研究尚存不足之處：首先，這是一項(xiàng)單中心回顧性研究，樣本量有限；其次，MPV與卵巢癌患者預(yù)后的潛在機(jī)制仍不清楚，后續(xù)應(yīng)對(duì)此進(jìn)行進(jìn)一步研究；最后，這是一項(xiàng)初步探索性研究。因此，后續(xù)需要進(jìn)行多中心、大樣本研究來(lái)驗(yàn)證此結(jié)論。