黃斑前膜對視網膜血管結構影響的研究現狀

梁琦晨，袁洋行，冼志林，黃金飛，王柯鰻，翁宏武綜述 晏世剛，審校

1.廣東醫科大學研究生學院，廣東 湛江524023；

2.佛山市第二人民醫院眼科中心，廣東 佛山528000；

3.江門市中心醫院眼科，廣東 江門529000；

4.惠州市第一人民醫院眼科，廣東 惠州516000

黃斑前膜(epiretinal membrane，ERM)是一種常見的影響視功能的疾病，以多種細胞在內界膜(inner limiting membrane，ILM)表面增殖形成纖維膜為特征[1]。該病與年齡顯著相關，成人的發病率為7%~12%，目前，黃斑前膜發病率逐漸上升且發病年齡呈現年輕化趨勢[2]。當ERM薄而透明時患者可以完全無癥狀，但其進展為半透明、厚且可收縮時可能導致不同程度的視力下降和視物變形等視覺影響。ERM的收縮可引起垂直牽引力導致黃斑增厚以及切向力將視網膜從原來的位置拖離并使血管移位，引起血管形態改變及血流動力學改變。目前的治療選擇有限，主要有觀察等待或行玻璃體切除術，臨床結果也不近相同[1，3]。現有多種分析黃斑前膜的檢查技術[4]，其中對視網膜血管的檢查研究也日漸增多，對黃斑前膜對視覺效果影響程度及治療時機的評估增添了有效指標的可能。

1 眼底自發熒光

眼底自發熒光(fundus autofluorescence，FAF)主要是由光感受器不斷脫落的膜盤的不完全代謝降解引起的視網膜色素上皮細胞脂褐素積累所致。脂褐質在藍光或紅外光的刺激下能產生FAF。正常的FAF圖像需要光受器視網膜色素上皮復合物的正常代謝完整性。既往研究發現ERM可引起視網膜變形，嚴重程度可累及視網膜外層，即視網膜色素上皮。從理論上講，ERM誘發外層視網膜變形可能導致光感受器丟失，從而導致視網膜色素上皮細胞脂褐素密度降低，導致中央凹低自發熒光[5]。

SCHEERLINCK等[5]研究發現術前中心凹自發熒光與術后視力有統計學意義，手術后6個月，中心凹和靜脈旁的低熒光區增大的眼睛視力降低。DELL'OMO等[6]發現通過眼底自發熒光檢查提出了ERM存在視網膜血管印跡(retinal vessal printings，RVPs)的概念，認為是ERM對視網膜表面的拖曳引起視網膜內層(以及被拖動的淺層血管)的移位，ERM剝離術后釋放的牽引力導致視網膜移位的內層(以及被拖動的淺層血管)返回其原始位置，視網膜血管往往會逐漸接近并最終掩蓋相應的RVPs。RVPs的出現是切向牽引的標志，通常伴有嚴重的視物變形。DELL'OMO等[6]和KOFOD等[7]在后續觀察中量化了淺表血管的位移量，發現了主觀性報告視物變形加重的患者的視網膜切線運動明顯大于未出現視物變形的患者。

RODRIGUES等[8]通過FAF檢查發現ERM患者行玻璃體切除術后患眼血管是可以移動的，出現黃斑區擴大，考慮是由于視網膜神經上皮和色素上皮之間連接較為薄弱，ERM對視網膜的收縮主要是視網膜神經上皮的收縮。ICHIKAWA等[9]發現ERM術后垂直和水平的兩組視網膜血管距離均逐漸增加，術后患者垂直和水平視物變形評分明顯改善，至術后3個月仍在持續改善。其中，垂直移位率與水平視物變形、水平移位率與垂直視物變形顯著相關，認為移位的Müller細胞可能刺激遠離原始位置的光感受器，導致視網膜前膜患者發生視物變形反應。

2 眼底熒光血管造影

ERM的收縮會引起視網膜血管的形態、位置和通透性的改變，形態異常包括視網膜血管的變直和/或卷曲，以及黃斑區血管拱環變小、變形甚至移位。由于ERM幾乎透明的性質，眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)可以清楚地觀察ERM下變形的視網膜血管行徑及滲漏程度[10-11]。

LIU等[11]發現ERM患者FFA顯示視網膜血管扭曲，且血管滲漏和扭曲程度隨黃斑中心凹厚度(central retinal thickness，CRT)和體積的增大而增大，而中央凹無血管區(foveal avascular zone，FAZ)隨CRT的增大而減小，認為患眼相對于健眼向中心凹的切向收縮更大，同時切向的牽引力增加了黃斑厚度、視網膜血管的扭曲程度及血管滲透性，從而導致黃斑體積的增加。血管扭曲程度與視物變形和視力惡化呈正相關，但與癥狀持續時間無相關性，血管變形與血管滲漏之間也無相關性。DELL'OMO等[12]發現嚴重ERM可引起黃斑劈裂，常導致后極部視網膜內屏障破壞、血管滲漏。李林芮[13]發現術后黃斑區血管移位及視物變形的改善時間早于視力及CRT的恢復時間，分析M-chart圖結果提示術后1周時平均水平變形值有所降低，而平均垂直變形無明顯改變，考慮是因為ERM對視網膜水平方向的牽拉力量小于垂直方向，這與黃斑區視網膜神經纖維與視盤間的水平走向引起的自身張力以及ERM受重力而對視網膜垂直方向有更明顯作用相關。因此在臨床工作中可考慮根據黃斑區血管移位及患眼視物變形癥狀側重決定術中剝除前膜的方向及面積大小，為術后更好地減輕患眼癥狀提供一定的理論及數據支持[13]。李歡歡等[14]認為ERM患者術前FFA的滲漏程度與術中黃斑中心凹表層出血有直接關系，而在ERM的剝離術中，黃斑中心凹視網膜表面出血是患者術后視功能預后不良的危險因素。

FFA可用于研究影響ERM患者解剖和功能預后的因素，評估ERM發展的嚴重程度、手術時機及預后。但其在臨床應用受到其侵入性的限制，很難對非血管性視網膜疾病重復進行這種檢查[8]。此外，在臨床環境中監測黃斑毛細血管系統的早期和細微變化已被證明具有挑戰性，目前已不作為檢測ERM血管的首選檢查[15]。

3 眼底相干光層析血管成像

眼底相干光層析血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)可非侵入性檢查視網膜血管情況，有良好的檢查重復性，且對視網膜血管有清晰的分層和定量分析[16]。目前有多個參數已被用于分析ERM對視網膜血管密度及結構的影響。

3.1 黃斑中心凹無血管區FAZ是指由黃斑中心凹邊緣毛細血管網為邊界的中心無毛細血管的區域，據報道FAZ面積與各種因素相關，例如性別、年齡和CRT等。目前，已有多項研究發現FAZ與視力有顯著的相關性[17-18]。

KUMAGAI等[17]回顧性研究發現ERM組的FAZ面積比正常人的眼睛小60.2%。曾苗等[19]發現術前CRT越高、淺層視網膜破壞越明顯，FAZ面積越小，這是需要滿足更高的代謝需求的代償表現。KITAGAWA等[20]對ERM患者行玻璃體切除術后隨訪6個月，發現淺層和深層FAZ的面積均較術前增大。KUMAGAI等[21]發現行ILM剝除術的眼睛術后早期FAZ的平均面積較未行ILM剝離的眼睛更加顯著下降，到達最終FAZ面積的一半所需的平均術后時間為(0.81±1.62)d，這可能是由于在用ILM剝離的眼睛進行手術后，視網膜內側層向中央凹移動[17]。但已有多項研究顯示無論行ILM剝除與否，術后的ERM仍小于正常眼。HIRATA等[22]分析FAZ的多項指標發現，在術后長達12個月的研究期間，ERM眼的FAZ面積和FAZ周長均顯著小于對照組。有學者發現術后淺層FAZ可以得到明顯恢復，甚至大小與對照組相似，而深層FAZ恢復不明顯[19，23]。也有學者認為術前FAZ面積與術后FAZ面積相關，對于出現FAZ面積減小的ERM患者，應盡早行手術治療，以獲得較好的術后恢復效果[17，20]。行玻璃體切除聯合ILM剝除術后，視網膜血管分叉與中央凹之間的距離不對稱增加，這可解釋為同一方向的離心力和鼻向力共同使鼻側視網膜移位，但顳側視網膜被不同的方向力移位。距離的變化與FAZ面積和CRT的變化有關，這種不對稱移位可能影響術后視功能障礙和變形的恢復[24]。

在視網膜中，淺層視網膜血管位于神經節細胞和神經纖維層，深層視網膜血管位于內核層。既往研究提示視物變形和雙眼視物不等征均與內核層的厚度有關[25]，并且在手術后并未明顯改善，深層FAZ術后擴張程度較小，這可以解釋術后視物變形及雙眼視物不等征無明顯改善的原因[20]。ERM患者視網膜淺層、深層FAZ面積均與視物變形程度呈負相關[26]。

3.2 淺層視網膜毛細血管叢和深層視網膜毛細血管叢OCTA將視網膜內5層血管分為淺層視網膜毛細血管叢(superficial capillary plexus，SCP)和深層視網膜毛細血管叢(deep capillary plexus，DCP)，SCP指IML至內叢狀層的毛細血管，DCP指內叢狀層至外叢狀層的毛細血管。ERM的機械應力直接影響視網膜內層，對SCP和DCP形成相應的影響[27]。NELTS等[28]及FANG等[29]發現ERM患者的SCP血流灌注較正常眼明顯降低，DCP血流灌注無明顯異常。YUCE等[23]和CHEN等[30]多項研究分析不同范圍的視網膜血管發現，ERM眼的SCP和DCP中心凹旁血管密度(parafoveal vessel densities，pfoVDs)明顯減少，對于中心凹血管密度(foveal vessel densities，foVDs)則持有不同結果。

ERM剝 除 手 術 后 ，YUCE等[23]發 現 僅SCP的foVDs和pfoVDs明顯增加，DCP未見明顯改變。SAMARA等[31]發現ILM剝離術后SCP血管密度降低，研究發現與受損血管對應位置的視網膜神經纖維層呈弓狀腫脹隆起，被認為是抓取ILM過程中對SCP所在的內層視網膜有直接手術創傷。術中采用吲哚青綠染色剝離內界膜，也會加重SCP的損傷，影響pfoVDs[32]。KIM等[27]觀察了43例單眼ERM患者，術后6個月時pfoVDs仍較正常眼低，認為ERM的機械牽拉影響了黃斑血管完整性和功能，而且與術后神經節細胞復合體損傷有關，同時血管功能不全可能會進一步損害神經的完整性。DCP參與從視網膜中去除多余的液體，它的缺失會使視網膜易于積聚液體，INL隨之增厚，導致視力下降。手術前后的CRT和血管旁INL越厚，pfoVDs越小，這與術后視力恢復較差顯著相關。相反，CHEN等[30]研究認為視力與DCP無明顯相關性。

3.3 視網膜外層毛細血管叢和脈絡膜毛細血管叢 視網膜外層毛細血管叢(outer retina capillary plexus，OCP)指IPL至RPE層之間。CHEN等[30]認為ERM的向心力可能會損害OCP和脈絡膜毛細血管叢(choroidal capillary plexus，CCP)的微血管系統。與健康眼相比，OCP的pfoVDs較大，但血流灌注面積和foVDs較小，而CCP的血流灌注面積及pfoVDs都較大，但foVDs較小。SAMARA等[31]發現因為ERM眼中央凹區域的外層視網膜增厚位，其認為OCP血流面積的擴大是因為增厚的外層視網膜增厚需要更多的血液來滿足代謝的需求。手術治療后，OCP的血流面積和pfoVDs都顯著減小，而foVDs保持不變，CCP所檢測到的參數中沒有任何變化。FANG等[29]分析ERM眼的CCP血流灌注面積較健眼顯著降低，認為CCP的血流灌注面積是唯一與最佳視力顯著相關的因素，強調了脈絡膜循環在iERM中的重要作用。LI等[33]發現行玻璃體切除術后首次復查時，黃斑區的脈絡膜毛細血管循環出現可逆的減少，隨著黃斑組織的修復，CCP的血流灌注面積逐漸增高。

3.4 黃斑部血管密度比 黃斑部血管密度比(macular vessel density ratio，MVR)指中心凹VD與中心凹旁VD的比值[28]。LEE等[34]發現在ERM的發展過程中，視盤和中心凹以及血管弓之間距離逐漸縮短。NELIS等[28]也發現ERM患者的淺層、深層和全層MVR明顯高于健康對照組，提示ERM施加的切向力引起了血管從中心凹周圍向中心凹區域的移位。其中，在視力輕度降低(BCVA＜0.4 LogMar)的ERM組，僅淺層MVR顯著升高，在視力顯著降低(BCVA≥0.4 LogMar)的ERM組中，淺層MVR、深層MVR和全層MVR均顯著升高。視力降低與視物變形的程度和深度有關，但視物變形的程度與MVR升高之間無統計學顯著相關性。評估MVR可量化ERM牽引而引起的黃斑不同層的血管移位程度，并通過此結果區分輕度ERM和重度ERM。MAO等[32]根據OCT結果對ERM進行分級，發現MVR在SCP組和DCP組均隨分級的增加而增加。

4 結語

ERM的收縮會機械牽拉視網膜，引起視網膜血管移位及形態、結構的改變。FAF可見患眼出現PVRs及血管間距的改變，連續眼底自發熒光成像是監測視網膜血管隨時間推移運動的可靠方法。FFA可觀察到患眼視網膜血管的扭曲及滲漏程度隨ERM的增厚及收縮加重。OCTA可見ERM對視網膜各層血管密度的量化改變，對ERM影響視網膜形態及視覺效果可進行量化對比，對于視網膜形態改變不明顯而主觀視覺改變的患者仍可見視網膜血管密度的改變。但針對不同分期及分型的黃斑前膜引起的視網膜血管結構改變仍缺乏研究驗證。隨著檢查儀器的普及及先進發明，相信關于ERM影響視網膜血管結構的研究將會更加廣泛及深入，對于不同分期及分型的黃斑前膜所引起的各種視覺不適將有更詳細的分析，并對治療方案的選擇及時機提供有效的參考指標。