中醫辨病、辨證、辨癥治療表皮生長因子受體抑制劑相關皮疹的回顧與思考

劉戴維 崔慧娟 李占林 樊捷婷 耿艷琴 范懌潔 馮冬梅

近年來，受益于表皮生長因子受體抑制劑(Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors,EGFRIs)的臨床應用，驅動基因陽性的晚期肺腺癌患者中位生存期延長至3年左右[1]。但EGFRIs相關的痤瘡樣皮疹發生率高[2-3]，嚴重影響患者生活質量。西醫主要是應用抗生素和激素治療EGFRIs相關皮膚不良反應[4]。而中藥干預EGFRIs相關皮疹，可明顯降低皮疹的發生率，緩解瘙癢癥狀，改善中醫癥候。本文對中醫治療EGFRIs相關皮疹的臨床研究進行回顧，并試從辨病、辨證、辨癥三方面進行分析。

1 EGFRIs相關痤瘡樣皮疹的辨病論治

1.1 本虛標實論病機

《黃帝內經》中有“正氣存內，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”[5]的記載，《靈樞·百病始生》也提出：“壯人無積，虛則有之”[5]，認為正氣不足是疾病發生發展的誘因。如胡凱文[6]研究表明，EGFRIs相關皮疹的根本病因是熱毒傷陰。關雅素[7]亦認為肺陰虛損是皮疹發病的關鍵。除陰虛以外，兼有氣虛、血虛。解英[8]應用芪防歸芍湯，在臨床中顯著緩解了氣血虧虛型皮疹的癥狀。

王學謙[9]總結林洪生治療靶向藥相關皮疹的經驗認為藥疹的根本病機是陰虛內熱。袁國榮[10]認為皮疹的病機為氣陰兩虧，熱毒內蘊。林飛[11]總結樸炳奎臨床經驗提出濕熱蘊郁，稟性不耐是內因，藥毒之邪侵襲是外因。許民宇[12]認為EGFRIs相關皮疹屬于中醫“藥毒”范疇，亦稱為“藥疹”，是正氣稟賦不耐、邪毒侵犯所致。王紅巖[13]觀察到EGFRIs相關皮疹的臨床表現類似于尋常痤瘡，古代醫家認為痤瘡的發生因患者素體稟賦不足，毒邪內侵，復因感受藥毒之邪，導致風、濕、熱、瘀等邪氣透達腠理而發病。王邈[14]認為癌毒由臟腑外達肌膚經絡而致皮疹發病，符合中醫透邪思想，是疾病向愈的過程。

患者素體正氣不足是EGFRIs相關皮疹發生的內因，其中以陰虛最為常見。根據中醫藥性理論，認為靶向藥物藥性屬溫熱，五味屬辛，歸經于肺經、肝經，易耗氣傷津[8，15]。EGFRIs相關皮疹臨床表現類似于痤瘡。《素問·生氣通天論篇》所言“汗出見濕，乃生痤痱”[5]，《諸病源候論》中有“面皰者，謂面上有風熱氣生皰，頭如米粒大，亦如谷大，白色者是也”[16]的記載，這兩段話指出濕邪、風邪、熱邪是導致痤瘡的原因。因此，藥毒邪、風邪、濕邪、熱邪是本病的外因。EGFRIs相關皮疹屬本虛標實，虛證以陰虛、氣血兩虛為主，實證以藥毒邪、風濕熱邪為主。

1.2 臟腑病位在肺胃

《素問·痿論篇》中有“肺主身之皮毛”[5]的記載，說明肺與皮毛在生理上存在一定的聯系。肺主宣發，布散衛氣，外達皮毛。若肺失宣降，濕熱搏結，浸淫皮毛腠理，則生濕瘡之癥。李平[17]認為皮疹由風濕熱毒淤積于肺而致，治療應從肺論治。鄧珊明[18]亦認為EGFRIs藥毒積聚于肺，發于皮膚而致皮疹。肺開竅于鼻，肺經血熱，則易生肺風粉刺。董風林[19]認為本病病位在肺，“肺熱血瘀”為本病病機。姜春狀[9]在清肺熱的同時，受“肺與大腸相表里”的啟發，注重調理大便。

《諸病源候論·瘡諸病·頭面身體諸瘡候》中有“肺主氣，候于皮毛；脾主肌肉。氣虛則膚腠開，為風濕所乘；內熱則脾氣溫，脾氣溫則肌肉生熱也。濕熱相搏，故頭面身體皆生瘡。”[16]的記載，說明皮疹病位在肺，與脾胃相關。王瑞平[20]認為肺胃陰虛是本病病機，強調滋補脾肺、益氣養陰。余霖在《疫疹一得》中提出“疫疹由乎淫熱，侵及肺胃，布散十二經所致”、陸子賢[21]在《六因條辨》中提出“斑為陽明熱毒，點大而鮮；疹為太陰風熱，點細而色紅”，均闡明皮疹為熱郁肺胃所致。張林松[22]擬“參連解毒方”、陳端洪[23]以加味枇杷清肺飲治療肺胃濕熱證EGFRIs相關皮疹。樸炳奎[11]在遣方用藥時，將顧護胃氣貫穿治療始終，均行之有效。

1.3 扶正祛邪為治則

巢元方[16]認為皮疹的發生乃“因虛而作”，其在《諸病源候論》中提出“嗣面者，云面皮上有滓如米粒者也，此由膚腠受于風邪，搏于津液，津液之氣因虛作之也”。EGFRIs相關皮疹患者多素體陰虛，治療上以沙參、麥冬為基礎藥對臨證加減。沙參能清肺養陰且益肺氣，益氣生津，去肺之虛火；麥冬為清潤之品，能清心降火、潤肺止咳、養胃生津，兩藥合用，可達清養肺胃，生津潤燥之效。EGFRIs相關皮疹多因虛致實。臨床祛邪應當以清熱為主，再根據風邪、濕邪之不同而論治，使邪去正安。

因此，EGFRIs相關皮疹的病因病機可歸納為，臟腑氣陰虧虛復感風濕熱藥毒，屬本虛標實。臨床治療應以扶正祛邪為治則，一方面平補氣陰，另一方面清熱利濕、涼血解毒，標本兼治，方能療效甚佳。遣方用藥時應從肺論治，注意顧護胃氣，忌用藥寒涼太過。

2 EGFRIs相關的痤瘡樣皮疹的辨證論治

辨證論治是中醫診療疾病之本，通過“望聞問切”對疾病進行綜合分析，確定相應治法，是對疾病整體的動態認識。EGFRIs相關皮疹病因繁雜，病機多變，臨床辨證尚無統一標準，現代醫家多沿用自己的臨床經驗，通過觀察疾病特征，結合不同辨證思路，通過多角度對本病進行辨證分型。

2.1 分期論治結合辨證論治的理論探索

黃挺[24]認為早期皮疹淡紅稀少者，屬于風熱證，方用消風散；中期膿皰樣斑丘疹屬于濕熱證，方用萆薢滲濕湯；后期皮疹疏散，皮膚干燥脫屑，證屬陰虛，方用沙參麥冬湯。張心悅[25]用“止癢平膚液”治療初期皮疹患者，止癢平膚液由黃芩、馬齒莧、苦參、白鮮皮組成，全方共奏清熱解毒，燥濕消腫，祛風止癢之效，疾病后期崔慧娟[26]以潤燥養血為治則，方用滋澡養榮湯。藥疹早期，花寶金[27]以祛風清解為治則，方用消風散加減；病情逐漸深入，即以清熱利濕為治則，方用三仁湯合二妙散加減；藥疹后期，氣陰兩傷，以養陰清熱為治則，方用沙參麥冬湯或青蒿鱉甲湯加減。

三位醫家從不同的辨證論治角度結合疾病分期進行了探索。黃挺從病因角度結合分期進行辨證論治，早期治療重在祛風，中期治療重在利濕，后期治療重在滋陰。崔慧娟從本虛標實角度結合疾病分期論治，疾病早期、中期為皮疹期，因風濕熱邪外郁肌膚而致，治療重在祛邪實之標；疾病后期為皮膚干燥期，因風熱之邪耗傷津液導致，治療重在固正氣之本。花寶金提出體虛致濕熱蘊郁是藥疹的主要病機，故從濕熱毒邪角度結合疾病分期論治。在治療上花金寶以清熱利濕解毒為基本治療方法，疾病中期強調調理中焦脾胃，認為疾病后期，陰虛之中兼有氣虛之象，治療上強調“留得一分津液,便有一分生機”，以清熱護陰為第一要法。

從分期論治結合辨證論治角度出發，體現了病邪由淺到深，疾病由輕到重的病理過程。本病早期多屬實證，以風熱外襲、濕熱中阻為主，隨疾病發展，逐漸轉為虛證，以氣陰兩虛為主。在治療上，前期多以清熱祛風為主，若加用健脾益氣之品，可防止邪從濕化。治療中期皮疹時，在清熱利濕的同時，應注意顧護陰液，以防病邪深入、耗傷津液。以疾病分期結合辨證論治治療EGFRIs相關皮疹，可防微杜漸。

2.2 從衛氣營血辨證角度論治

溫病病因是“溫邪”。吳鞠通[28]在《溫病條辨》中提出“溫熱陽邪也，陽盛傷之陰也”，說明溫為陽熱之邪，易灼傷陰津，內陷營血，化燥傷陰。而EGFRIs相關皮疹的發生，是由外邪風溫熱毒所致。風、溫、熱邪均為陽邪，加之肺癌患者素體肺腎陰虛，更易傷津耗氣動血。EGFRIs相關皮疹與溫病病因相似。因此中醫對EGFRIs相關皮疹的辨治可借鑒溫病學的認識和治療。

葉天士[29]在《溫熱論》中提出“大凡看法，衛之后方言氣，營之后方言血。” 闡明了衛氣營血病機的淺深層次及輕重程度。EGFRIs相關皮疹的伴隨癥候同溫病衛氣營血分證相似，故姚芃總結林麗珠臨床經驗[30]將EGFRIs相關皮疹從衛氣營血辨證角度論治。衛分證屬表，在衛汗之可也，方用荊防四物湯合銀翹散；氣分證為表邪入里，到氣才可清氣，方用白虎湯合黃連解毒湯加味；營分證為里熱熾盛，耗傷營陰，“入營猶可透熱轉氣”，方用清營湯加減；血分證則恐耗血動血，“入血直須涼血散血”，方用解毒涼血湯加減。

陸子賢[16]在《六因條辨》中提出“斑為陽明熱毒，疹為太陰風熱”，認為斑多由陽明熱盛，灼傷血絡，迫血外溢而致，乃氣血兩燔之征象；疹的發生多由風熱邪氣伏于肺，內入營分，灼于血絡，外顯于肌表而成，斑疹總的病機為熱入營血。EGFRIs屬溫熱藥毒邪，藥毒邪入血分，則導致血熱。治療上應以滋陰養血，涼血寧絡為法。梁翠微[31]總結臨床經驗，認為患者素體陰虛血熱，在衛氣營血辨證的基礎上，偏重于涼血養血，以四物湯為基礎方，根據證型不同而化裁。

從衛氣營血辨證角度論治來看，溫熱毒邪是本病重要致病因素。熱邪易耗氣傷津、易動血。熱入血分易導致耗血、動血、瘀血等一系列病理變化。因此清熱涼血為治療EGFRIs相關皮疹的關鍵，同時可根據疾病所處階段不同，針對性的加以疏風清氣、益氣養陰等治法。

2.3 從六淫辨證角度辨治需要重視風、濕、熱邪

葉天士[29]在《溫熱論》中有“斑屬血者恒多，疹屬氣者不少。斑疹皆是邪氣外露之象”的描述，認為外邪郁于肌表而致皮疹，故辨證論證時可從六淫辨證角度論治。《素問·生氣通天論篇》中記載“汗出見濕，乃生痤痱，勞汗當風，寒薄為皶，郁乃痤”[5]，認為“風”是痤瘡的病因。《諸病源候論·瘡諸病·頭面身體諸瘡候》所述:“濕熱相搏，故頭面身體皆生瘡”[16]，提出濕邪、熱邪與皮疹發病相關。由此可見，六淫中尤以風、濕、熱與皮疹的發生關系最密切。

曾永蕾[32]認為肺癌患者常素體陰虛，當藥毒進入人體，機體正氣無法抵御或轉化過剩的邪氣，導致風、濕、熱邪結聚。邪實浸淫是皮疹發病的關鍵，故從六淫辨證角度將其證型分為風熱證、濕熱證、血熱證。郭鵬[33]發現致病因素與病情輕重有關，風熱、濕熱病邪所致多為輕癥，血熱與血虛所致多為重癥。

從六淫辨證角度論治來看，風濕熱均為陽邪，熱盛耗津，會進一步加重患者陰虛的癥狀。若在清熱的同時稍加滋陰之品，如沙參、麥冬，則可達到“陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮”。而當患者陰虛日久，導致陽氣偏勝，往往會導致熱從中來。在滋陰的同時，也常需加用清熱涼血之品，如麥冬、百合、生地等，以期“陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭”。

3 辨癥論治是治療EGFRIs相關的痤瘡樣皮疹的有力補充

EGFRIs相關皮疹患者，常常因瘙癢或皮膚干燥脫屑，影響生活質量而就診。所以，在治療EGFRIs相關皮疹時，應在辨證論治的基礎上，對皮膚瘙癢和皮膚干燥癥狀進行辨癥論治。

3.1 從清心祛風論治本病的瘙癢癥狀

3.1.1 清心止癢 《素問·至真要大論篇》中有“諸痛癢瘡，皆屬于心”[5]的記載，明確闡明癢與心密切相關。張小瑞[34]認為，治療EGFRIs引起的瘙癢癥狀，應以清心化瘀為施治關鍵，同時調暢情志。姜春狀[15]認為瘙癢與情志因素密切相關，故治療上多應用清心利尿的藥物。“心者，五臟六腑之主也……故悲哀憂愁則心動，心動則五臟六腑皆搖”“心者，君主之官，神明出焉”[5]，說明若心主神志功能異常，可出現失眠、焦躁、抑郁等情志改變。因此，瘙癢與情志失常，是心失所司的兩種典型表現。臨床上腫瘤患者常處于情緒焦慮、抑郁等精神狀態，而情緒壓抑、郁悶不舒亦可導致瘙癢的加重。由此，如《東醫寶鑒》[35]所云“欲治其疾，先治其心”。

3.1.2 祛風止癢 《素問》提出:“風邪客于肌中，則肌虛外發腠理，開毫毛，淫氣妄行，則為癢也”[5]，《醫宗金鑒·癰疽辨癢歌》也有“癢屬風”“他如疥癬作癢，皆屬風淫”[36]的相關論述，皆認為風邪是癢癥發生的重要原因。吳益萍[37]運用涼血消風散加減、趙智偉[38]應用四物湯合消風散加減、朱兆承[39]應用加味消風散(消風散加白術、茯苓)，均能疏風止癢。“治風先治血，血行風自滅”，姜春狀[15]應用涼血活血等藥物能息風止癢。梁翠微[31]應用四物湯養血息風，能有效緩解瘙癢癥狀。從風論治時當明辨內風、外風。外風治宜清輕疏風，以消風散為基礎方加減。消風散出自明代醫家陳實功[40]所著《外科正宗》，于荊芥、防風等祛風之中配伍除濕、清熱、養血之品，使風邪去，濕熱除，血脈和，則瘙癢自止。內風瘙癢宜息風止癢。血熱、血瘀、血虛引起的內風證，皆可從“治血”入手，采用涼血消風、活血祛風、養血息風等理血諸法，皆奏“血行風自滅”的功效。

3.2 從滋陰潤燥論治本病的干燥脫屑癥狀

《黃帝內經》曰“諸澀枯涸，干勁皴揭，皆屬于燥”[5]，認為皮膚干燥脫屑，屬于中醫“燥”證范疇。《素問·至真要大論篇》曰：“燥者濡之”[5]。《臨證指南醫案·燥》提出治燥“其法以純陰靜藥、柔養肝腎為宜”[41]。

關素雅[7]以益氣養陰解毒方治療肺陰虛損所致皮膚干燥。郭亞瓊[42]用柴胡、白芍、郁金等養血柔肝之品治療肝血不足所致干燥脫屑。王雄文[43]認為腎虛津虧所致皮膚干燥，當從腎虛論治。郭鵬[29]認為皮膚枯槁甲錯為瘀血所致，治療宜配合桃仁、紅花等活血化瘀之品。

EGFRIs相關皮疹患者多素體陰虛，加之靶向藥物燥熱之品耗傷津液，是以津虧液耗為主要矛盾。故治療皮膚干燥時應以滋陰潤燥為大法，再根據病因病機的不同，配合活血化瘀、益氣養陰、補益肝腎等治法。

4 小結

中醫各醫家對治療EGFRIs相關皮膚不良反應進行了諸多探索，均觀察到較好的臨床療效，但他們的學術思想不盡相同。本文對既往的臨床研究進行回顧，認為本病癥情復雜，證型繁多，兼癥變化多端。病、證、癥能基本概括對EGFRIs相關皮疹由淺至深、由表至里的逐層認識，辨病、辨證、辨癥可相互補充，從不同層面對EGFRIs相關皮膚不良反應進行層層分析，從而構成較為完整的中醫辨治思路。臨證治療時，對這三者應在分而辨析的基礎上，統籌思維，形成一個“辨病—辨證—辨癥”的診療模式，依據不同情況有機的進行應用，從而有效緩解EGFRIs相關皮疹患者的病情。