預(yù)防對(duì)比劑急性腎損傷的研究進(jìn)展

劉春梅，李芝峰

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院，重慶 402160）

0 引言

對(duì)比劑誘發(fā)的急性腎損傷（CI-AKI）是在血管內(nèi)注射對(duì)比劑用于診斷或治療后引起的醫(yī)源性急性腎損傷（AKI）。在醫(yī)院獲得性AKI病例中，有1%-25%發(fā)生CI-AKI，雖然有些研究者對(duì)此數(shù)據(jù)各持己見(jiàn)，但對(duì)CI-AKI是住院患者急性腎小管壞死的第三大病因這一事實(shí)，大家似乎都不會(huì)否認(rèn)[1]。有效的預(yù)防策略和強(qiáng)化管理是減少CI-AKI發(fā)生率的關(guān)鍵。

1 發(fā)生機(jī)制

1）在直接作用中，對(duì)比劑的滲透壓特性可以直接引起腎單位的損傷，從而導(dǎo)致線粒體功能障礙、細(xì)胞凋亡或壞死、間質(zhì)炎癥等[2]；對(duì)比劑粘度特性在CI-AKI的發(fā)病機(jī)理中也起著重要作用。2）在間接作用中，髓質(zhì)缺氧是目前大家都認(rèn)可的病理環(huán)節(jié)，這是由于對(duì)比劑致腎內(nèi)血管收縮作用。3）關(guān)于ROS的產(chǎn)生，一方面對(duì)比劑本身就可以通過(guò)降低抗氧化酶活性使ROS過(guò)量產(chǎn)生；另一方面，髓質(zhì)缺氧也會(huì)導(dǎo)致ROS形成增加[3]。線粒體在過(guò)量ROS的劇烈氧化應(yīng)激作用下無(wú)法發(fā)揮它的正常功能。因此，降低氧化應(yīng)激以及保護(hù)線粒體功能障礙是CI-AKI預(yù)防策略的潛在目標(biāo)。

研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳調(diào)控在CI-AKI的發(fā)病中也發(fā)揮了作用。Gutiérrez-Escolano等對(duì)CI-AKI中的miRNA進(jìn)行了最早的研究，他們通過(guò)微陣列分析發(fā)現(xiàn)了17種在腎臟組織上差異表達(dá)的miRNA[4]。Yong Liu等用下一代測(cè)序技術(shù)改進(jìn)的分析技術(shù)，發(fā)現(xiàn)在CI-AKI大鼠模型的腎臟中19個(gè)顯著上調(diào)，而22個(gè)顯著下調(diào)[5]。此外，與健康對(duì)照組相比，CI-AKI患者的miR-188、-30a和-30e血漿水平顯著升高[6]。總的來(lái)說(shuō)，盡管在CI-AKI中對(duì)miRNA的研究仍處于起步階段，以上數(shù)據(jù)表明它們作為CI-AKI的診斷性生物標(biāo)志物或新型治療靶標(biāo)的潛在用途。

2 預(yù)防研究

2.1 關(guān)于對(duì)比劑

1）研究表明，在降低CI-AKI發(fā)生率方面，低滲對(duì)比劑（LOCM）并不優(yōu)于低滲對(duì)比（LOCM），即二者的腎毒性沒(méi)有明顯的區(qū)別，這可能是由于IOCM的粘度高于LOCM[7]。2）對(duì)于碘化對(duì)比劑過(guò)敏的患者和高CI-AKI風(fēng)險(xiǎn)的患者，二氧化碳（CO2）被認(rèn)為是最佳的替代選擇。Chao等發(fā)現(xiàn)，CO2數(shù)字減影血管造影顯著降低了碘化對(duì)比劑的平均使用量（從148 mL降至27 mL），而不會(huì)損害成像質(zhì)量[8]。但是CO2的潛在神經(jīng)毒性限制了它在臨床中的實(shí)際應(yīng)用。3）對(duì)比劑體積與腎臟損傷程度之間存在正相關(guān)。Duffy等開(kāi)發(fā)了一種稱(chēng)為冠狀動(dòng)脈竇抽吸術(shù)的新技術(shù)，并在26例接受血管造影或PCI的腎功能不全患者中評(píng)估了其可行性和有效性，結(jié)果表明，冠狀靜脈竇抽吸術(shù)使對(duì)比劑體積減少了（32±3）%[9]。但這種設(shè)備的有限可用性使目前的推廣受到了限制。最后，如果可能的話，應(yīng)避免進(jìn)行血管造影術(shù)，而通過(guò)用血管內(nèi)超聲和磁共振血管造影術(shù)代替。

2.2 個(gè)體性的水化治療

水化對(duì)有CI-AKI風(fēng)險(xiǎn)的患者是最有效的預(yù)防措施。但是，目前的標(biāo)準(zhǔn)化水化量是否足以改善CI-AKI發(fā)病率仍沒(méi)有定論。不僅因?yàn)閷?duì)行急診PCI的冠心病患者無(wú)法保證進(jìn)行充分水化，而且在高危患者中，預(yù)防性輸入大量液體可能會(huì)增加心力衰竭、心律不齊和短期死亡的風(fēng)險(xiǎn)[10]。在一項(xiàng)納入264例CKD和充血性心力衰竭患者的前瞻性隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，Qian等發(fā)現(xiàn)，在預(yù)防行冠脈造影患者術(shù)后CI-AKI的發(fā)生時(shí)，根據(jù)中心靜脈壓水化優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)水化[11]。另外，在POSEIDON試驗(yàn)中也證明了類(lèi)似的左心室舒張末期壓力（LVEDP）的指導(dǎo)作用[12]。根據(jù)尿量調(diào)節(jié)水化量的RenalGuard系統(tǒng)，是旨在基于水化和速尿的聯(lián)合利尿作用維持較高的尿量的一種專(zhuān)用設(shè)備。最近，Briguori等為了確定基于RenalGuard系統(tǒng)的尿量指導(dǎo)水化作用是否優(yōu)于LVEDP指導(dǎo)水化作用，設(shè)計(jì)了一項(xiàng)隨機(jī)的多中心試驗(yàn)（REMEDIAL Ⅲ）[13]，盡管試驗(yàn)尚未完成，但它為將來(lái)的研究提供了新的方向。

2.3 他汀類(lèi)藥物

PRATO-ACS試驗(yàn)表明，在患有NSTEMI并接受冠脈造影的患者中，使用強(qiáng)化瑞舒伐他汀預(yù)防治療后，CI-AKI的發(fā)生率有顯著改善[14]。研究認(rèn)為，在HK-2細(xì)胞和MDCK細(xì)胞中，阿托伐他汀通過(guò)下調(diào)Nox4和p22phox的表達(dá)，并通過(guò)JNK和腫瘤抑制因子p53激活MAPK途徑來(lái)減弱對(duì)比劑誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性[15]。在一項(xiàng)納入接受PCI患者的大樣本回顧性研究中，他汀類(lèi)藥物顯示出預(yù)防CI-AKI的巨大潛力[16]。在高危患者中，阿托伐他汀預(yù)處理以短期大劑量的方式應(yīng)用也能降低CI-AKI發(fā)生率[17]。因此，上述這些數(shù)據(jù)在很大程度上支持了大劑量他汀類(lèi)藥物在預(yù)防CI-AKI方面的臨床應(yīng)用。

2.4 抗氧化劑

目前，N-乙酰半胱氨酸（NAC）和碳酸氫鈉被認(rèn)為可以用于預(yù)防CI-AKI。但是，缺乏支持其功效的證據(jù)。Steven等在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)2×2析因試驗(yàn)中納入了5177名腎臟并發(fā)癥高危患者，結(jié)果表明，與靜脈輸注生理鹽水相比，靜脈輸注1.26%碳酸氫鈉沒(méi)有明顯的優(yōu)勢(shì)，口服1200 mg NAC并不優(yōu)于口服安慰劑[18]。關(guān)于其他新型抗氧化劑，如非布司他和重組klotho等有望成為預(yù)防CI-AKI的臨床藥物，但需要進(jìn)一步研究證實(shí)這些藥物的腎臟保護(hù)作用[19]。

2.5 中草藥

研究表明，中藥丹參中提煉的丹參多酚酸鹽具有清除氧自由基、抗炎和改善微循環(huán)等許多藥理作用。近期人們發(fā)現(xiàn)其對(duì)腎臟也有一定程度的保護(hù)作用，具體的機(jī)制主要是通過(guò)抑制內(nèi)皮素的釋放，并降低其在血漿中的水平，從而增加腎臟器官的灌注，改善腎功能[20]。其他草藥的有效成分：如黃芪甲苷，葡萄籽原花色素等均在關(guān)于小鼠的CI-AKI模型中進(jìn)行了研究[21]。這些研究均表明，上述藥物可以通過(guò)降低氧化應(yīng)激、減少細(xì)胞凋亡,下調(diào)CI-AKI和AKI的生物標(biāo)志物（如胱抑素C和尿腎損傷分子1（KIM-1））。

2.6 血管舒張劑

腺苷受體拮抗劑是目前研究最廣泛的，因?yàn)橄佘湛梢鹉I血管收縮，它由ATP水解產(chǎn)生，激活腺苷受體A1發(fā)揮作用。一項(xiàng)包含來(lái)自16個(gè)臨床試驗(yàn)的1412例患者的薈萃分析顯示，茶堿作為一種熟知的非選擇性腺苷受體拮抗劑，可顯著降低CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)[22]。此外，NO的生物利用度降低是CI-AKI患者腎血管收縮的另一個(gè)主要因素。在664例心臟外科手術(shù)的回顧性研究中，據(jù)報(bào)道內(nèi)源性NO合酶抑制劑在CI-AKI患者的血漿中顯著高于無(wú)CI-AKI患者的血漿含量[23]。磷酸二酯酶5抑制劑，如西地那非和他達(dá)拉非，可以通過(guò)選擇性抑制與NO誘導(dǎo)有關(guān)的介質(zhì)（環(huán)鳥(niǎo)苷單磷酸）的代謝來(lái)改善CIAKI[24]。但是，其他血管擴(kuò)張藥包括內(nèi)皮素受體拮抗劑，多巴胺和硝苯地平似乎對(duì)預(yù)防CI-AKI無(wú)效。

2.7 遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理（RIPC）

RIPC作為一種新穎的，非侵入性且?guī)缀鯚o(wú)成本的策略，基于將短暫的局部缺血-再灌注應(yīng)用于遠(yuǎn)端器官，從而使腎臟對(duì)隨后的持續(xù)局部缺血具有抵抗力。Er等在100例接受冠狀動(dòng)脈造影的高危患者研究中首先提出RICP可以預(yù)防CIAKI[25]。隨后，Lgarashi等證明RIPC可以預(yù)防中低風(fēng)險(xiǎn)的CIAKI患者[26]。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，術(shù)前均使用相同的四周期法誘導(dǎo)RIPC，也就是通過(guò)血壓袖帶交替充氣和放氣，時(shí)間均為5min。值得注意的是，上述兩個(gè)試驗(yàn)均使用Mehran風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分評(píng)估了CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)[27]。然而，Moretti等提出RIPC不能預(yù)防糖尿病患者的CI-AKI[28]。這表明RIPC預(yù)防CI-AKI的功效與患者的既往病史有關(guān)。盡管有最近的進(jìn)展，但RIPC的潛在臨床應(yīng)用仍然值得進(jìn)一步研究。

3 展望

目前，對(duì)于對(duì)比劑腎病的臨床研究主要集中于發(fā)生機(jī)制和預(yù)防方法，由于目前尚無(wú)最佳預(yù)防治療方案，又有患者異質(zhì)性的存在，對(duì)個(gè)體患者制定其適合的方案方不失為更加明智的選擇，但是目前臨床指南對(duì)這一方面的推薦還很少，需要更大中心、更權(quán)威的臨床研究提供更為確切和具體的指導(dǎo)，使越來(lái)越多具有CI-AKI風(fēng)險(xiǎn)的臨床患者獲益。