中西醫治療射血分數保留性心力衰竭研究進展※

宋欣瑜 張治祥 魏明明 任耀龍

(陜西中醫藥大學2019級碩士研究生，陜西 咸陽 712046)

心力衰竭是指多種因素導致的心室射血和(或)充盈受損，心排血量不足引起循環淤血及機體血流灌注不足，表現為呼吸困難、體力活動受限、體液潴留等一系列臨床表現的綜合征[1]。射血分數保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)作為心力衰竭中的一種特殊分型，其定義為左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)≥50%的心力衰竭[2]，本病病理生理機制復雜，至今尚未完全闡明，臨床癥狀和體征具有非特異性，且目前無公認的可改變HFpEF臨床進程的治療方案。我們查閱國內外相關文獻，將HFpEF中西醫發病機制及診療進展綜述如下。

1 HfpEF的現代醫學發病機制

From A M等[3]認為，HFpEF存在心室舒張延遲及舒張末期壓力升高，充盈異常，心室功能障礙。Frangogiannis N G[4]研究證明，HFpEF患者動脈及心室收縮末期的順應性明顯下降, 導致心臟射血阻力升高, 心肌耗氧增加, 進而引起收縮不良及心肌肥厚。Kosmala W等[5]認為，長期以來左心室同心肥大和隨后的舒張功能障礙一直被認為是HFpEF一種重要的發病機制，HFpEF患者的非心臟合并癥患病率很高。有研究發現，肥胖和代謝異常與HFpEF的發病機制關系密切，心臟代謝異常是HFpEF的特征性改變，其患病人群中52%合并2型糖尿病，62%合并高脂血癥，70%合并肥胖[6-7]。Upadhya B等[8]認為，HFpEF是由炎癥引起的涉及多個器官系統的一種全身性綜合征，與衰老、生活方式、遺傳易感性等因素密切相關。

Zile M R等[9]研究揭示了導致HFpEF的其他因素，包括收縮功能障礙、心律異常調節、病理性血管僵硬、自主神經功能障礙和周圍血管病變，同時研究提示，雌激素水平異常、線粒體損傷、心肌淀粉樣物質沉積、活性氧類和氧化應激、鈣穩態異常可能在HFpEF的進展中發揮著重要作用，為該病臨床治療提供新依據。

因此，HFpEF是與呼吸急促、運動不耐及生活質量低下等癥狀相關的疾病，代表了心力衰竭患者中的異質群體，盡管LVEF正常，但HFpEF的主要異常是左室舒張功能障礙。目前，HFpEF發病機制主要為左室收縮舒張功能障礙、大動脈順應性下降、肥胖、內皮功能障礙、炎癥及其他相關因素導致的LVEF保留。目前，相關機制仍在臨床研究中，未來關于HFpEF機制的研究將進一步揭示其病理生理過程，為臨床治療帶來啟示。

2 HFpEF的中醫病機

中醫古籍關于心力衰竭病名的記載最早可見于“心水”“心悸”等疾病，其中《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》載“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫”，就是對“心力衰竭”的描述，而HfpEF在中醫古籍中并無相關論述，現代關于本病中醫病機論述則不詳細分類，多以氣虛、血瘀為主，而臨床治療中卻發現存在一定區別，常規治療射血分數降低性心力衰竭的中藥并不適合HFpEF患者，有醫家根據上述發現從氣血理論進一步探討，認識到氣滯、血熱這一病機在HFpEF中有重要作用[10]。許世強[11]研究發現，相比射血分數降低性心力衰竭，在氣虛血瘀基礎上，HFpEF患者病機陰虛較甚，同時認為陰虛既為HFpEF的始動環節，且貫穿于整個疾病發展過程。王麗蓉等[12]基于血-脈-心-神一體觀，提出瘀血、水飲是本病發展的主要病理環節，并認為氣虛血瘀兼陰虛為本病基本病機。此外，有研究者通過觀察舌象、舌形、舌苔、舌色探討HFpEF病機為本虛標實，本虛則以心氣虛、心陽虛、心陰虛為主，標實則以血瘀為主，兼有痰濁、水飲、熱蘊[13-14]。因此，本虛標實貫穿于HFpEF的疾病發展中，心之氣虛、陰虛、陽虛為主要病機，瘀血、痰濁、水飲則為主要病理產物。此外，張艷等[15]研究發現，心功能分級與HFpEF證型存在一定的相關性。陳嬋等[16]研究發現，HFpEF多以心功能Ⅱ、Ⅲ級為主，且證候常為單證型。彭菊琴等[17]研究發現，不同心功能分級患者的證型分布規律不同，心功能Ⅱ、Ⅲ級主要以氣虛血瘀、水濕泛溢證為主，心功能Ⅳ級則以痰阻心脈、心腎陽虛證較多。

3 HFpEF診斷

目前，HFpEF尚無統一診斷標準，2016年歐洲心臟病學會(ESC)年會報告[18-20]僅規定了HFpEF的診斷指導：LVEF≥50%的左心室未擴張，并伴有舒張功能受損的證據，其中包括利尿鈉肽水平升高，以及心房擴張、左心室肥大和(或)舒張功能不全的至少2個多普勒超聲心動圖特征。2019年歐洲心臟病學會/心力衰竭協會(ESC/HFA)更新的HFpEF診斷共識[21]提出了新的HFpEF分步診斷流程和HFA-PEFF評分，評分內容主要包括：①測試前評估(protest assessment,P)，②以超聲心動圖和利尿鈉肽為基礎的HFA-PEFF評分(Echocardiographic and Natriuretic Peptide Score,E)，③功能試驗(functional testing in case of uncertainty,F1)，④最終病因診斷(final aetiology,F2)。該評分綜合評估患者檢查指標、臨床癥狀，可有效適用于臨床，提高診斷率。相比診斷流程完備的射血分數降低性心力衰竭，臨床中HFpEF主要為排除性診斷[22]，以診斷流程及評分的形式來進行單一臨床診斷存在局限性，仍需進一步優化和修正。

4 HFpEF的現代醫學治療

HfpEF現代醫學治療多借鑒射血分數降低性心力衰竭治療及相關指南共識，HFpEF目前主要為對癥治療及病理生理探索性治療，藥物主要為常規的抗心力衰竭藥物，包括利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、他汀類藥物、β受體阻滯劑等。近年來新型臨床藥物治療出現進一步進展[23]，包括代替ACEI/ARB類藥物—沙庫巴曲纈沙坦鈉片，以及最新的尚在研究中的新型降糖藥物—鈉葡萄糖轉運蛋白2抑制劑(SGLT2i)及卡納努基單抗，新型藥物的臨床研究將為HFpEF臨床治療帶來里程碑的意義。

4.1 利尿劑 Borlaug B A[24]認為，HFpEF的容量超負荷癥狀可通過利尿劑減少中樞性充血，而發揮關鍵作用。因此，HFpEF患者液體潴留和水腫可通過利尿劑來改善，同時緩解肺淤血, 改善心功能[25]。對于所有HFpEF患者，建議低鈉飲食，并建議合理規范使用利尿劑治療。

4.2 ACEI和ARB McDiarmid A K等[26]研究發現，由于HFpEF患者存在多種發病機制，具體治療取決于潛在的合并癥。因此，在制訂新的治療策略時必須意識到這種異質性。由于合并癥被認為是導致炎癥和多器官功能障礙的原因，因此正確管理已知會導致HFpEF的疾病至關重要，治療應側重于個別患者潛在的合并癥，如ACEI和ARB在HFpEF合并原發性高血壓、冠心病、2型糖尿病、慢性腎病治療中發揮著重要作用，建議可考慮使用ACEI和ARB、來降低HFpEF患者住院率,同時建議有癥狀的動脈粥樣硬化性心臟病或2型糖尿病的HFpEF患者使用ACEI和ARB類藥物。

4.3 他汀類藥物 Borlaug B A[24]研究顯示，心外膜脂肪組織(EAT)的增加可誘導HFpEF，而他汀類藥物可誘導減少心包外脂肪活性，此外中國《舒張性心力衰竭診斷和治療專家共識》[27]推薦合并高膽固醇血癥的HFpEF患者積極應用他汀類藥物治療。

4.4 β受體阻滯劑 目前，研究未充分證明β受體阻滯劑在HFpEF中的作用機制，根據當前證據不推薦應用該類藥物治療HFpEF[28]，但β受體阻滯劑可改善心力衰竭癥狀，對HFpEF合并心房顫動患者的預后可能存在積極意義。Paulus W J等[29]大型隨機研究結果表明，β受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑和其他治療策略已證明對HFpEF預后影響很小或沒有影響；對HFpEF有明確臨床獲益的藥物，迄今未證明能降低HFpEF的住院率、病死率或運動耐量，對改善HFpEF的預后未獲得滿意結果。

4.5 新型藥物 SGLT2i作為新型降糖藥物，其在心力衰竭中的治療作用已被證實，在最新的EMPA-REG OUTCOME[30]研究和DAPA-HAF[31]研究中顯示應用SGLT2i在心力衰竭患者中預后良好，其主要機制是通過降低EAT代謝活性，提示HFpEF患者有望從中獲益，因此最新的一項EMPEROR-Preserved[32]試驗將在未來揭示其療效、機制、預后及相關生物標志物。沙庫巴曲纈沙坦鈉片作為新型治療心力衰竭藥物，其在HFrEF治療中已明確被指南推薦，歐洲專家共識及中國專家共識都同意該藥在改善HFpEF病理生理進程中有良好作用，為推薦用藥。

雖然相關藥物研究已顯示了SGLT2i治療HFpEF的良好療效，但目前臨床治療中因個體化治療不足、患者經濟負擔過重等因素受到一定限制，目前臨床上常根據經驗應用相關藥物來緩解患者癥狀。由于HFpEF病理生理學復雜，需采用針對特定疾病機制的多種治療策略。現有HFpEF藥物治療暫缺長期預后數據的支持，其治療方案大多以專家共識的方式呈現，近年來如何將該類患者的治療方案個體化與最優化，未來還需大量的實驗研究、臨床觀察來支持，HFpEF治療將繼續成為心力衰竭領域的熱點研究問題。

5 HFpEF的中醫治療

中醫防治HFpEF以辨證論治、整體觀念為基礎，追求五臟一體，追本溯源，更加注重機體的調理以期達到標本兼治。中醫對心力衰竭的認識由來已久，根據對前人的經驗總結并結合HFpEF癥狀，歸為中醫學心悸、怔忡、喘證等范疇，治療方面中醫理法方藥知識系統完備，用藥思路不拘一格，經數代中醫學家的不斷努力探索，在防治心力衰竭方面，中醫藥療效顯著。根據HFpEF病機本虛標實為主，治則多以補氣、活血、利水、滋陰為法。

中醫藥治療HFpEF多以中藥復方為主，輔以中醫特色療法，其中包括針灸推拿療法、穴位貼敷療法、中醫特色運動療法等。中醫藥療效顯著，內容豐富，可彌補西醫治療不足，同時降低藥物副作用，改善患者癥狀，預后較好。

5.1 中藥復方治療 中藥復方治療首先基于辨證論治。目前，中醫對HFpEF辨證分型及治法治則尚無統一標準，大多數醫者在基本病機“虛”與“瘀”的基礎上，總結HFpEF辨證分型，主要分為氣虛血瘀型、氣陰兩虛型、痰飲阻肺型、心陽亡脫型、陽虛飲停型，臨床治療以益氣養心為主，輔以活血化瘀化濁法[33]。項娜等[34]對當前典型的HFpEF中醫病因病機相關論述及觀點進行系統總結與歸納，認為根據基本辨證分型，對HFpEF治療可按照活血化瘀、益氣通脈，溫陽通脈、利水化濁，益氣滋陰、養心通絡的原則遣方用藥。紀紅云等[35]認為，氣虛血瘀始終貫穿HFpEF全程，治宜益氣活血。馬愛玲等[36]以益氣養心為治法，予舒心活血方(藥物組成：黃芪30 g，丹參15 g，當歸15 g，西洋參10 g，紅花6 g，水蛭6 g)治療HFpEF。結果：能改善患者臨床癥狀，減少住院頻率，延緩患者疾病進程。翁惠珍等[37]將80例HFpEF患者隨機分為2組，對照組40例予西醫常規治療，治療組40例在對照組治療基礎上以溫陽利水為法，予加味五苓散(藥物組成：白術15 g，澤瀉15 g，豬苓15 g，丹參15 g，茯苓30 g，桂枝10 g，黃芪20 g，桃仁10 g)。結果：治療組總有效率95.0%，對照組總有效率85.0%，治療組療效優于對照組(P<0.05)；治療后治療組血清腦鈉肽(BNP)、二尖瓣早期舒張期血流峰速度與二尖瓣環舒張早期速度比值(E/e)水平均低于對照組(P<0.05)；治療組6 min步行試驗(6MWT)距離及中醫證候評分改善程度均優于對照組(P<0.05)。陳麗萍等[38]研究發現，心康方(藥物組成：葶藶子15 g,黃芪15 g，茯苓15 g,陳皮5 g,三棱10 g，杏仁10 g)能有效改善HFpEF患者氣虛血瘀、水飲內停癥狀，改善患者心功能。

5.2 針灸治療 針灸治療HFpEF已成為重要的補充療法，以經絡為基礎辨證論治，疏通經脈，調和陰陽。張雪峰等[39]認為，針灸治療可疏通經脈，振奮陽氣，平衡臟腑，在心力衰竭治療中發揮重要的調控作用。臨床治療時取雙側內關穴，該穴既屬手厥陰心包經之絡穴，又屬八脈交會穴，可安神益氣，通心陽，養心血。劉遠林[40]研究發現，針灸治療可有效改善患者心功能，且安全性高。取任脈之關元穴溫陽固脫，補腎培元；中脘、雙側血海降逆利水，消腫利濕，健脾活血；刺激雙側郄門疏導氣血，通絡止痛。

5.3 穴位貼敷 穴位貼敷療法作為中醫輔助治療，通過刺激穴位使患者癥狀明顯改善，臨床中具有經濟實惠、無創傷、患者依從性好等優勢，今后應進一步推廣使用。黃火劍等[41]研究發現，穴位貼敷的主要理論依據是中醫經絡體系，是指將藥物研磨成粉后外敷，使藥物成分透過肌表，傳于經絡、臟腑，達到治療作用。付玉娜等[42]應用穴位貼敷輔助治療氣虛血瘀型慢性心力衰竭80例，藥物組成：葶藶子、人參、麥冬、五味子、茯苓、豬苓、澤瀉、白術、桂枝、枳實、桔梗、丹參、川芎，取穴膻中、雙側心俞、雙側肺俞、雙側膈俞。結果：穴位貼敷輔助治療氣虛血瘀型慢性心力衰竭，能有效改善心功能，提高臨床療效，同時降低炎癥細胞因子表達水平。

5.4 中醫特色運動療法 中醫特色運動療法基于中醫理論以平衡陰陽，調理臟腑氣血。李新玥等[43]將100例HFpEF患者隨機分為2組，對照組50例予西醫常規治療，治療組50例在對照組治療基礎上聯合八段錦治療。結果：治療組生活質量評分、BNP及嗜鉻粒蛋白A(CgA)含量均較對照組改善(P<0.05)。周茂松等[44]表明，運動療法能改善HFpEF患者心臟功能及運動耐量，同時提高患者生活質量，中醫特色運動療法通過調理經絡，使血脈通暢，氣血調和，患者依從性較高，預后可觀。

6 結語

HFpEF作為一種復雜且特殊的的臨床綜合征，以患病率高、再住院率高、預后差、治療方案局限等特點備受關注，其病理生理機制復雜。臨床治療上中、西醫藥物各有優勢，中醫基于辨證論治，平調臟腑陰陽，且治療手段豐富，針藥并用，能有效延緩病程；西醫為對癥治療，可有效改善患者癥狀，未來新型藥物研究對本病治療有重要意義。目前，中藥復方治療HFpEF已取得了一定進展。但對于該病的研究仍存在以下不足：①HFpEF病程長，病情復雜，臨床主要根據據個人的經驗施治，當前本病尚缺統一的辨證施治標準；②臨床研究多為小樣本，缺乏大規模、多中心的病例研究，缺乏嚴格的雙盲對照；③研究缺乏長期的后期隨訪結果及統一的療效標準，且單純采用西醫療效標準來評估不能完全反映中醫療效。今后研究應立足于中醫整體觀，結合患者個體化特征及階段性證候變化，進一步完善診療思路，同時建全完備標準的中醫評價體系，規范臨床研究觀察及用藥，實現科學、合理、精準的中藥干預治療。針灸治療HFpEF雖已取得一些成果，但仍有不足：①臨床研究普遍按照隨機對照原則，但隨訪時間較短，且缺乏后期跟蹤隨訪，影響其結果的可靠性；②臨床治療過程中選穴、針刺方法、操作手法等缺乏統一參照標準，影響療效判斷；③針灸治療HFpEF的作用機制研究相對較少，實驗研究遠少于臨床研究。因此，在后期研究中應延長臨床研究的隨訪時間，建立統一的選穴及操作規范，進一步深入研究針灸治療HFpEF的相關作用機制。臨床如何管理HFpEF已成為研究重點，單純中醫及西醫治療已不能有效延緩患者臨床進程，應結合現有治療手段，積極擴展治療思路，提倡中西醫并用。