Fib-4指數在非纖維化分期中的研究進展

李玲 陳玉蘭 陳帥 王晨霞

Fib-4指數是確定肝纖維化程度的無創指標,由于僅用臨床實驗室測試值和年齡來計算，沒有使用與肝臟合成能力或代謝能力直接相關的指標，所以較為客觀[1,2]。有研究證實肝纖維化與肝硬化、肝癌及相關并發癥的發生風險相關[3]，纖維化或肝硬化可以預測肝癌切除術后預后[4-6]。同時，也有研究證實房顫(AF)與肝硬化(LS)發病有關[7]，肝纖維化也是心力衰竭(HF)發生的獨立相關事件。此外，NAFLD除影響肝臟外，也與慢性腎臟病(CKD)發病有關。同時Fib-4指數的公式中包括年齡和血小板，這2個指標是病毒學反應已知的預測因子[8]。Fib-4指數作為肝纖維化程度的間接替代指標，由此也決定了其與以上疾病的聯系。因此，本文就Fib-4指數除評估肝纖維化程度以外與其他疾病的關系進行綜述。

1 Fib-4指數與肝癌

肝細胞癌(HCC)與肝炎病毒感染，高酒精攝入和代謝綜合征等引起的慢性炎癥有關，是世界上第五大常見癌癥[9,10]。肝癌的預后除受腫瘤因素的影響外，更重要的是受肝功能的影響。JIS評分[11]和ALBI-T等級評分[12]在肝癌篩查和治療中得到廣泛應用。Kariyama等[13]提出了一種新的綜合評分系統，稱為“Fib4-T”評分，該評分是在Fib-4指數的基礎上添加TNM分級，從新的角度預測HCC患者的預后。該項研究回顧性分析了3 800例HCC患者,經過平均37個月的觀察,分別比較了JIS評分、ALBI-T等級評分和Fib4-T評分預測HCC患者5年生存率。結果顯示：通過對JIS評分、ALBI-T評分和FIB4-T評分間的AIC信息準則的比較表明：使用Fib4-T評分的分層與使用ALBI-T評分和JIS評分的分層相當。隨著Fib4-T評分的增加，死亡風險顯著增加(1.3～2.8倍/步)，Fib4-T評分對患者的分層劃分是可行的并不受治療方案的影響。同時該研究還指出：在腎病綜合征等情況下，Fib4-T評分可能比JIS評分和ALBI-T分級更準確的預測HCC預后。Ioannou等[14]分析了高Fib-4指數患者在HCV消除10年后HCC持久性增加的風險。結果顯示：經過平均5.4年的隨訪，期間發現1 509例發生HCC。SVR前Fib-4指數≥3.25(HCC風險1.22%/年)和SVR后Fib-4指數≥3.25(HCC風險2.39%/年)的患者HCC風險仍然很高。肝硬化患者在DAA誘導的SVR后最多4年的隨訪中，每年HCC風險隨著時間的推移而下降，但在基線FIB-4指數>3.25的人中仍然很高。然而，IFN治療的肝硬化患者基線Fib-4指數≥3.25在SVR后10年內每年HCC風險仍然>2%，HCC風險并沒有隨著時間的推移而降低。總之，Fib-4指數可以成為預測HCC風險及預后的有用工具。

2 Fib-4指數與肝癌術后

2.1 Fib-4指數與肝癌切除術后總生存率和復發率 手術切除是目前治療早期肝癌并維持良好肝功能最有效的治療方法。然而，肝癌切除術后的肝癌復發率較高[9，15]。肝癌的復發與肝硬化引起肝臟組織持續炎癥反應及癌細胞引起的炎癥循環有關。同時，免疫炎癥誘導肝內微環境變化也在晚期肝癌中起著至關重要的作用[16]。Child-Pugh(CP)分級和腫瘤分期是預測肝癌患者死亡率的重要方法[17]。Tsai等[18]評估了Fib-4指數(術前和術后第1年)對總生存率(OS)和復發生存率(RFS)的影響，該研究回顧性分析了534例慢性乙型肝炎(CHB)相關的肝癌切除術患者，經過平均65個月隨訪，多因素分析結果表明，術前Fib-4指數>2是肝癌根治術后RFS和OS的獨立危險因素(HR,1.902；95%CI，1.491～2.460；P<0.001和HR,2.207；95%CI 1.420～3.429；P<0.001)。且術前Fib-4指數也是非肝硬化患者RFS(HR,1.219；P=0.035)的獨立危險因素。此外，患者術后1年Fib-4指數惡化(定義：術后第1年Fib-4指數減去術前Fib-4指數>1)患者中RFS和OS不良。(均P<0.001)。Liao等[19]研究顯示：在108例接受肝切除的HBV-HCC患者中，Fib-4指數也可以很好地預測術后結果，與Zhang等[20]的meta分析的結論一致。Zhou等[21]COX回歸分析表明，Fib-4指數是肝癌切除術后患者OS的獨立危險因素，而CP分級則不是,這一發現與Toyoda等[4]的研究結果一致。同時，Takanori等[22]報告指出，Fib-4指數與CP分級A級的肝癌患者的死亡率密切相關。可以看出：Fib-4指數可能比CP分級能夠更好地預測肝癌切除術后患者的預后。

2.2 Fib-4指數與肝癌切除術后肝衰竭 盡管肝部分切除術圍手術期處理取得了良好進展，然而，肝功能衰竭(PHLF)仍然是肝癌患者肝切除術后死亡的主要原因。肝切除術后PHLF的發生可能與外科手術的侵襲性有關。Fib-4指數可以作為肝癌肝切除術后PHLF預測指標。Zhang等[23]回顧性地分析了932例接受肝癌肝切除術的患者，其中69例(7.4%)患者中診斷為PHLF，并比較了Fib-4指數、APRL、ALBI/ST(脾厚度)比值對PHLF發生的預測準確性。AST與血小板計數比指數(ARPI)[1]是另一種已被證明有效評估肝纖維化程度生物標志物。結果顯示：Fib-4指數和APRI是PHLF的顯著預測因子，且Fib-4指數(AUC=0.696；95%CI，0.634～0.759；P<0.001)，與APRI(AUC=0.697；95%CI，0.629～0.764；P<0.001)預測效果相當，但二者均不如ALBI/ST(AUC=0.774；95%CI，0.731～0.817；P<0.001)。同時該研究的多因素分析表明：Fib-4指數是小肝切除術亞組PHLF獨立預測因子。Zhou等[21]分析了肝癌切除術后的495例患者，其中大多數(85.0%)為HBV感染者，9.3%(46/495)患者出現PHLF。該項研究顯示：預測PHLF的Fib-4指數AUC大于CP評分(0.744 vs 0.621;P=0.044)，且預測PHLF的Fib-4指數最優截止值為4.16。多因素Logistic回歸分析顯示:CP分級僅是小肝切除亞組PHLF的顯著預測因子，而Fib-4指數是PHLF的獨立預測因子,不受肝切除方式的影響，這與Zhang等[20]研究結果存在差異。

3 Fib-4指數與抗病毒藥物治療

3.1 Fib-4指數與抗病毒藥物治療反應 實現持續病毒學反應(SVR)是HCV治療的預期結果。DAA的引入提高了治療成功率，但患者接受抗病毒藥物治療后能否獲得SVR可能仍受LS的影響。同時，慢性CHB管理指南指出：CHB患者的預后和治療決策取決于肝臟組織學病變程度[24]。因此在長期抗病毒治療期間，監測肝臟纖維化嚴重程度的動態變化至關重要。Fib-4指數可以作為肝炎患者對抗病毒藥物治療反應的預測因子。SOF方案是一種高效治療HCV的抗病毒藥物。Abdel等[25]通過瞬態彈性成像(TE)和Fib-4指數對慢性HCV患者SOF方案治療后病毒學反應結果進行預測。TE是一種具有較高準確性確定肝纖維化分期的成像方法[26-28]。另一項回顧性研究納入了196例乙型肝炎e抗原(HBeAg)陰性CHB患者并接受5年的恩替卡韋(EVT)治療，這些患者每6個月進行一次隨訪。采用APRI值和Fib-4指數監測在ETV治療期間HBeAg陰性CHB患者1、2、3、4、5年后肝臟纖維化的動態變化。結果顯示：在HBeAg陰性CHB患者在5年ETV治療期間Fib-4指數和APRI值明顯下降，F2、F3和F4患者的Fib-4指數分別在1、3和5年ETV治療后顯著降低(P<0.05)[29]。Li等[3]報道了104例CHB患者經ETV治療3年后，LSM、APRI值和Fib-4指數明顯下降。因此，Fib-4指數有助于監測肝臟纖維化的消退并可評估長期抗病毒藥物治療期間的治療效果。

3.2 Fib-4指數與抗病毒藥物不良事件 在DAA藥物引入之前，慢性HCV感染的標準藥物治療方法是利巴韋林(RBV)和聚乙二醇干擾素(PegIFN)聯合使用42周[30]。這種基于IFN的組合與1基因型的HCV患者的幾個血液學不良事件有關(貧血14%，中性粒細胞減少23%，血小板減少4%)[31]。這些不良事件降低了治療依從性和SVR，特別是在晚期纖維化患者中[32]。盡管引入了DAA方案，但在資源貧乏的低收入國家仍然使用基于IFN方案治療HCV感染。Fib-4指數可作為預測HCV感染患者對IFN三聯治療的早期不良事件風險指標。一項納入了115例HCV(基因型4)感染者，接受基于IFN-α三重治療(sofosbuvir/Peg-IFN/RBV)[33]。研究結果顯示：Fib-4指數可以預測患者在治療第1個月(4周)血液學的不良事件(貧血、白細胞減少和中性粒細胞減少)，較高的Fib-4指數與貧血(P=0.03)、白細胞減少(P=0.003)的發生有顯著相關性，但不是在后期(12周和12周后治療)。Fib-4指數截止值為3.59，并且對貧血、白細胞減少和中性粒細胞減少具有較高的特異性(分別為85.1%、87.2%和88.2%)，但靈敏度均比較低。Sherman等[32,34]的報告指出：Fib-4指數與血小板減少的風險無關。

4 Fib-4指數與其他疾病

4.1 Fib-4指數與房顫 AF是最常見的心律失常。AF患者血栓栓塞風險較高[35]。目前，CHADS2評分被廣泛應用于非瓣膜性AF患者的腦卒中風險分層并可預測非瓣膜性AF患者血栓栓塞的預后[36]。肝臟疾病引起的炎癥，可致自主神經功能障礙，從而導致心律失常發生，促進AF發展[37]。Saito等[38]使用Fib-4指數對AF患者心血管事件和死亡風險進行了評估。該項多中心研究前瞻性觀察了3 067例非瓣膜性房顫患者，結果顯示：Fib-4指數高(≥2.51)的AF患者更容易出現心力衰竭、貧血和腎功能不全，這些患者也有較高的CHADS2、CHA2DS2-VASC和HAS-BLED評分。在28.4～43.6個月的隨訪期間，Fib-4指數高(≥2.51)的AF患者主要出血、心血管事件和全因死亡率顯著升高(均P<0.05)。經多因素調整后Fib-4指數≥2.51與心血管事件(HR 1.72；95%CI 1.31～2.25)和全因死亡率(HR 1.43；95%CI 1.06～1.95)獨立相關。將Fib-4指數添加到有CHA2DS2-VASc評分的模型中，可以改善對心血管事件和全因死亡率的預測，顯著增加C-統計量(P<0.05),重分類改善指標(NRI)(P<0.001)，綜合判別改善指標(IDI)(P<0.001)。該研究中Fib-4指數≥2.51的患者的主要出血發生率明顯高于Pastori等[39]的研究，然而，在多因素分析中，Fib-4指數≥2.51與主要出血事件沒有顯著相關性。該報告指出：Fib-4指數>3.25與AF患者使用維生素K拮抗劑(VKA)治療發生大出血事件的風險增加有關，然而，并沒有發現Fib-4指數>3.25與心血管事件之間有顯著相關性，這與Saito等[38]的研究結果相反。綜上，Fib-4指數有助于預測AF患者的不良結果并評估出血風險。

4.2 Fib-4指數與心力衰竭 心力衰竭(HF)可導致肝臟動脈灌注減少和被動充血，從而引發肝功能障礙[40-42]。肝臟充血可能與肝臟僵硬有關，導致纖維化和不良預后[39-42]。但目前尚不清楚這種聯系的機制。高Fib-4指數與HF全因死亡率有關，特別是在射血分數保留型心衰(HFpEF)患者中。Sato等[42]納入了1 058例心衰患者，經過平均1 047 d隨訪，有246例死亡。經過Kaplan-Meier分析，全因死亡率隨Fib-4指數增大而上升。在COX危險分析中，Fib-4指數是HF患者全因死亡率的獨立預測因子(P<0.05)。通過實驗室和超聲心動圖的比較，高Fib-4指數(≥3.01)與高水平的Ⅳ型膠原7S、前膠原Ⅲ型肽、透明質酸、左心房容積、二尖瓣E/E‘、下腔靜脈直徑和右心房收縮期有關(均P<0.01)。Kaku等[43]從退伍老年軍人中選取了108 708例沒有心血管疾病但有HCV或HIV感染的患者，分析了Fib-4指數與HF類型的關系，并評估艾滋病毒或丙型肝炎狀況是否改變了這一關聯。HF包括射血分數降低型心衰(HFrEF)，中間型心衰(HFmEF)以及HFpEF。在長達12年隨訪期間，共發生了4,018起HF事件(1 298例HFpEF，1 220例HFrEF，483例HFmEF和1 017例HFnoEF)，且晚期纖維化與HFpEF的風險增加有關(HR1.70，95%CI 1.3～2.3)而與HFrEF無明顯相關(HR 1.20，95%CI 0.9～1.7)。且此關聯并沒有因HIV或HCV感染而改變。然而該研究中96%的患者為男性，這可能限制了對女性的普遍性。

4.3 Fib-4指數與慢性腎病 非酒精性脂肪肝(NAFLD)是許多發達國家最常見的肝病，與代謝綜合征有很強的相關性[44]。NAFLD包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，LS和HCC[45,46]。NAFLD除導致肝臟本身疾病外，還對2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病和慢性腎臟疾病(CKD)等疾病有著不同程度的影響[47-50]。NAFLD所致的炎癥釋放、血栓形成、氧化可促進CKD的進展[52-54]。同時，異位脂肪在腎臟中的積累也會導致腎臟結構和功能的改變[55,56]。目前NAFLD與腎功能的病理生理聯系尚不清楚。一項Meta分析討論了CKD與NAFLD之間的關系，并表明NAFLD患者發生CKD的風險明顯大于無NAFLD患者(HAZA)；這種風險隨著NAFLD的嚴重程度而增加[57]。Seko等[58]研究回顧性研究了344例診斷被為NAFLD的日本患者，多因素分析確定男性(OR 5.46，P<0.001)，年齡(OR 1.07，P=0.003)和高Fib-4指數(≥1.30，OR 3.85，P=0.036)與CKD相關，Fib-4指數增加與eGFR(腎小球濾過率)降低相關，Fib-4指數下降組eGFR明顯大于指數上升組(P=0.020)。且多因素分析發現糖尿病(OR 2.44)是CKD階段惡化的危險因素。因此，高Fib-4指數的NAFLD患者，特別是同時患有糖尿病應監測其腎功能。

Fib-4指數因其在臨床實踐中容易獲得性，且準確性與TE相當，在逐步替代肝活檢的幾種無創方法中脫穎而出。除在評估肝纖維化程度的優勢外，Fib-4指數也可以預測肝癌風險及肝癌切除術后的預后，反映抗病毒藥物的療效并預測不良反應，同時，也可預示心腎疾病的不良發展。然而，目前Fib-4指數在除評估肝纖維化分級以外的其他疾病中的研究很少，很多研究結果都首次被發現，期待更多關于Fib-4指數在其他疾病領域中的臨床研究，夯實及拓展Fib-4指數的應用價值。