糖尿病前期血糖轉歸的相關因素研究進展

王永樂 李國霞

隨著社會生活條件的改變以及人口老齡化加速，2型糖尿病的患病率不斷升高，對患者的健康造成很大威脅。糖尿病前期是處于正常血糖范圍與糖尿病之間的亞健康狀況，又叫糖調節受損，分為空腹血糖受損和糖耐量異常兩種狀態，二者單獨或同時出現。調查結果顯示，在中國成年人中，2型糖尿病患病率達到10.4%，糖尿病前期患病率更是不容樂觀，高達35.7%，且呈不斷上升的趨勢[1]。糖尿病前期人群已經表現出一定程度的糖調節紊亂，對機體的損害從此期已經開始，從而使糖尿病及相關并發癥的發生風險升高。糖尿病前期具有可逆性，合理的干預是很有必要的，若不對其進行干預，20年內糖尿病的累積發病率>90%[2]。目前，西醫防治糖尿病前期的措施并不能完全有效的控制這種情況，中醫藥采用個體化方案，通過辨證論治，對糖尿病前期防治具有一定優勢。因此，本文將近年來關于糖尿病前期轉歸的相關因素及中醫藥治療的研究做一綜述，以期為該病的防治提供科學的理論依據。

1 相關因素

1.1 代謝危險因素

1.1.1 高尿酸血癥:尿酸是人體內嘌呤代謝的終產物，高尿酸血癥的主要成因是嘌呤攝入過量、尿素鹽合成過快或排泄障礙。血尿酸水平與胰島素抵抗呈正相關，隨著血液尿酸濃度的升高，胰島素敏感性不斷下降。高尿酸血癥可能是糖調節受損患者進展為2型糖尿病的獨立危險因素[3,4]。青島大學一項研究顯示，高尿酸血癥人群發生2型糖尿病的風險是血尿酸水平正常者的1.697倍。同時指出，在2型糖尿病患者中，6.71%人群是由于高尿酸血癥而發病[5]。何相成等[6]選擇無癥狀高尿酸血癥合并糖調節異常患者作為研究對象，在干預生活方式的基礎上聯合或不聯合藥物通過降低患者血尿酸水平可有效防止糖尿病前期向糖尿病的進展。高尿酸血癥引起糖調節異常可能的機制：血尿酸沉積于胰島會損傷β細胞功能，引起血糖代謝紊亂[6]；尿酸可能通過影響PAR-γ等信號通路來誘導胰島β細胞凋亡，加速胰島細胞的衰竭[7]；尿酸可通過減少一氧化氮產生，促進氧化損傷，繼而引起炎癥和內皮功能障礙，最終導致胰島素敏感性降低，使糖調節受損加重[4,8]。因此，在糖尿病前期階段，及時監測血尿酸水平，尋找其升高的原因給予早期干預，可有效的保護胰島細胞功能，進而減少2型糖尿病的發病率。

1.1.2 血脂異常:脂代謝與糖代謝相互影響，糖調節受損人群往往存在脂代謝紊亂。有研究表明，隨著糖尿病病程(健康-糖尿病前期-糖尿病)的進展，患者的三酰甘油(TG)水平依次升高，高密度脂蛋白(HDL-C)依次降低[9]。在一項對1 603例糖尿病前期患者為時3年的跟蹤發現，血清TG水平高的人群，其轉歸為2型糖尿病的風險顯著增加；同時患有空腹血糖受損和糖耐量異常的患者，糖尿病患病率顯著高于僅患有一種糖調節異常疾病的人群[10]。脂糖代謝在糖尿病前期具有相互影響的作用：①糖尿病前期患者血糖異常升高，機體不能對血糖有效的分解利用，血中胰島素水平增多以補償體內胰島素的相對不足，進而轉換為血脂堆積于體內；②血清TG升高使自由脂肪酸增多，過多的自由脂肪酸作用于胰島β細胞導致胰島β細胞功能障礙，使胰島素分泌減少[11]。同時，患者長期的脂代謝紊亂會干擾胰島素信號傳遞系統而誘導機體的胰島素抵抗，阻礙糖類物質的攝取和利用，從而更容易轉歸為2型糖尿病[12]。

1.1.3 肥胖與高血壓:大量流行病學研究表明，肥胖是糖調節受損人群轉歸為2型糖尿病的獨立危險因素。肥胖，尤其是腹型肥胖患者，糖代謝紊亂更突出。對于糖尿病前期患者，腰圍每增加一個單位(cm)，患糖尿病的可能性增加了5%，轉歸為正常血糖的風險降低了6%[13]。繆瑩等[14]研究發現，與腰圍相比，脂質蓄積指數對糖尿病前期患者轉歸有更好的預測價值。脂質蓄積指數與內臟脂肪含量顯著相關，改善內臟脂肪水平或可改善血糖的進展。胰島素抵抗和肥胖的典型特征是過量的脂肪酸。血糖水平的升高與這些過量的脂肪酸相協調。它進一步導致胰島素抵抗和細胞功能的惡化。最終，血糖水平上升到糖尿病的嚴重程度[15]。研究表明，腸道微生物有助于調節能量平衡和脂肪儲存，通過給予肥胖患者能夠產生短鏈脂肪酸的益生元，可以顯著改善體重指數和內臟脂肪，成為有效的輔助治療手段[16]。

在女性糖尿病前期患者中，基線有高血壓病史者進展為糖尿病的風險是血壓正常的2.38倍。同時，大量研究發現，糖耐量異常人群中，同時伴有高血壓者發生2型糖尿病的風險顯著高于血壓正常者[13,17]。有分析顯示，基線收縮壓處于140～159 mm Hg的人群糖尿病轉化率最高。血壓升高會影響胰島素的利用，導致糖代謝紊亂，糖代謝紊亂又會導致血壓升高，二者互相影響[18]。因此對高血壓患者綜合管理，找到糖尿病前期患者血壓控制的最佳切點，可以很大程度改善胰島素抵抗，以預防糖尿病前期的進展。

1.2 腸道菌群 腸道菌群是一個種類多樣又相對平衡的微生態系統。大量實驗表明，腸道菌群與糖尿病等代謝性疾病有著密切的聯系。Meta回歸分析顯示，糖尿病患者腸道菌群部分有益菌數量下降，總體的多樣性顯著降低[19]。研究發現，與健康人群相比，糖耐量異常患者腸道內優勢菌群(擬桿菌門細菌)明顯減少[20]。人體腸道中的微生物菌群與胰島素抵抗有著緊密聯系,分析不同糖代謝人群腸道菌群的特點，根據其差異進行調節，可以有效減少糖耐量異常患者進展為糖尿病。國外一項多種類腸道益生菌調節的臨床研究顯示，對糖尿病前期和早期2型糖尿病患者進行12周的試驗，有針對性的增加體內特定益生菌，可能有助于預防和控制2型糖尿病及其相關并發癥的發生[21]。

1.3 炎性因子 糖尿病實質上是一種慢性炎癥性疾病，糖調節受損時已經存在慢性低度炎性狀態，在糖調節受損最終發展為糖尿病的過程中，炎性因子及其介導的慢性炎性反應至關重要，而發現并控制相關的血清炎性因子則是有效預防2型糖尿病發生的關鍵。

1.3.1 C-反應蛋白(CRP):CRP是肝源性血漿蛋白，其作為一種非特異性炎性指標，已在大量研究中被探索與糖尿病的關系。有研究表明，在糖尿病前期時，已經存在CRP的升高，并且可能預測2型糖尿病的發生[22]。Kato等[23]研究表明，血清CRP的升高，可獨立預測糖化血紅蛋白的升高程度。當胰島素抵抗時，胰島素阻斷肝臟合成CRP的作用減弱，導致CRP的合成增多。當發生高血糖或胰島素抵抗時，機體內腫瘤壞死因子-α(TNF-α)增多，白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-1(IL-1)等分泌增加，肝臟受損，從而導致CRP合成進一步增加[24]。

1.3.2 其他炎性因子:TNF-α是巨噬細胞和脂肪細胞分泌的促炎細胞因子，可以產生廣泛的生物學效應，其介導胰島素抵抗的分子機制是公認的。不同人種的糖調節受損組中，普遍觀察到TNF-α上升，并且隨著糖代謝異常嚴重程度的加深，TNF-α水平也逐漸升高[25]。補體C3是補體相關先天性免疫系統的核心組成成分，是糖代謝異常強有力的預測因子，其預測力獨立于其他炎性標志物，補體水平C3與胰島素抵抗呈正相關，其升高程度能夠預測2型糖尿病的發生。補體成分與脂代謝相互影響，導致炎性反應的生成，進而破壞胰島β細胞，引起血糖升高[26]。生長分化因子15是一種抗炎因子，與糖尿病發病風險增高有關。生長分化因子15可能作為p53活化的標志物，與炎性反應與胰島素抵抗的發生有關[27]。

有研究發現，針刺可有效調節2型糖尿病患者炎性因子水平，且通過一系列作用提高胰島素敏感性，改善胰島β細胞功能，進而達到降血糖的作用[28]。目前，其相關機制尚不明確，對于糖尿病前期患者進行針刺，或可抑制相關炎性因子，需要進一步臨床及實驗研究。

1.4 膳食模式

1.4.1 飲食順序與結構:飲食順序及飲食結構是重要的危險因素。先攝入含有膳食纖維、蛋白質的營養物質，最后進食含淀粉類的饅頭、米飯等，可以有效改善患者的空腹及餐后血糖，延緩甚至減少糖尿病前期轉歸為糖尿病[29]。國外一項對2型糖尿病患者進行以調整飲食順序為內容的研究，結果提示先吃蔬菜比先吃碳水化合物者的胰島素分泌更少，餐后血糖水平更低[30]。膳食纖維可與延遲小腸內碳水化合物的吸收速度，同時可減少胰高血糖素的分泌[31]。蛋白質類食物和膳食纖維相似，能吸附水分形成膠團,增加飽腹感，從而減少食物的攝入量達到控制血糖的目的[32]。蔬菜、水果攝入不足，高能、高脂的飲食習慣會加速糖尿病的進展。這種飲食習慣，會使餐后血糖進一步升高，易加重胰島功能的受損，從而引起糖尿病[18,33]。

1.4.2 維生素D的營養狀態:多項研究表明，維生素D可以改善胰島素抵抗，提高胰島β細胞分泌功能。25-羥維生素D是人體內維生素D的主要存在形式，被廣泛用于監測人體維生素D的水平[34]。研究顯示，糖尿病及糖調節受損患者的維生素D的活性形式1,25二羥維生素D3水平顯著低于血糖正常人群，同時，糖尿病患者1,25二羥維生素D3缺乏更明顯，隨著病程的進展，其缺乏程度也更嚴重[35]。也有研究證實，與糖調節正常人群相比，糖調節受損患者的維生素D水平較低，胰島素抵抗比較顯著。對血清25-羥維生素D水平<15 ng/ml的糖尿病前期患者補充3個月骨化三醇后，患者的胰島素抵抗及胰島功能有明顯的改善[36]，提示給缺乏維生素D的糖調節受損患者及時補充維生素D可有效預防其血糖的進展。其可能的機制，一方面，維生素D能夠激活鈣離子通路來促進胰島素分泌，啟動胰島素信號傳遞達到調控血糖的作用[37]；另一方面，維生素D可以抑制炎性細胞因子的合成，減輕炎性反應，從而達到改善胰島素抵抗的作用[34]。

1.5 生活方式

1.5.1 體力活動:運動量減少是轉歸為糖尿病的重要危險因素。一項長期隨訪研究表明，對糖調節受損成年人提供為期6年的運動干預，20年后，干預組2型糖尿病發生率降低了51%，飲食聯合運動的干預措施同時降低了心血管事件、微血管并發癥的發生率[38]。麻曉君等[39]研究表明，長期有氧運動和抗阻運動可以有效改善糖調節受損患者胰島素抵抗，增強胰島素的活性，有效延緩了其轉歸為2型糖尿病。有研究發現，與基本不鍛煉的糖調節受損患者相比，適量且有規律運動的人群轉化為糖尿病的風險明顯降低，一定的鍛煉量可以改善患者胰島功能，增加胰島素的利用，從而改善患者的血糖水平[13,40]。

1.5.2 飲酒與吸煙:飲酒量對糖尿病前期患者血糖的轉歸有雙重影響。在對糖尿病前期人群的隨訪研究中發現，在體重指數(BMI)<24 kg/m2的人群里，少量喝酒(<20 g/d)可以降低患糖尿病的風險，而BMI≥24 kg/m2的人群，無論飲酒量多少，都不利于血糖的控制[41]。同樣有研究證實，低或中攝入量降低了患病風險，而高酒精攝入量則增加了患病風險[42]。目前推測可能的機制是適量飲酒可以改善胰島素信號，增加HDL-C水平，抑制氧化應激以及減輕炎性反應有關[41,43]。對于超重的糖尿病前期患者，控制飲酒無疑是有益的。吸煙是2型糖尿病發生的獨立危險因素。研究發現，與不抽煙者相比，抽煙顯著增加患糖尿病的風險，且隨著吸煙時間延長及吸煙量的增多，糖化血紅蛋白呈上升趨勢，戒煙可有效改善這種情況[44]。利用Logistic回歸分析糖尿病前期轉歸為糖尿病的危險因素發現，抽煙組發生糖尿病的風險是不抽煙組的2.29倍。可能與炎性反應，氧化應激，交感神經系統興奮等有關[13]。

1.5.3 睡眠質量:睡眠質量差是糖調節受損患者進展為2型糖尿病的危險因素。對糖調節受損患者進行3年隨訪研究表明，睡眠質量好組轉歸為正常糖耐量的比例最高；相反，服用安眠藥組轉歸為糖尿病的比例最高[45]。可能與長期睡眠不足與質量下降加重機體應激反應，導致胰島素抵抗有關[46]。

以上證據充分提示，針對糖尿病前期人群，應充分展開個體化健康教育，引導患者正確認識這些危險因素。通過健康飲食、規律作息、適當鍛煉、戒煙控酒等生活方式綜合干預，保持健康的生活習慣，對糖尿病前期人群的轉歸有積極的意義，能夠有效控制糖尿病前期向2型糖尿病的進展。

1.6 年齡與遺傳 年齡增長與家族遺傳史是糖尿病前期人群演變為糖尿病的獨立危險因素，且為不可抗性[13,47]。家族史是多種疾病發病不可忽略的因素。一級親屬有糖尿病家族史的患者更易進展為2型糖尿病，這是由相關基因與環境因素共同作用[48]。有研究報道≥40歲糖調節受損進展為糖尿病的風險顯著增高。可能是隨著個體年齡的增長，胰島功能逐漸衰弱，胰島細胞分泌胰島素的能力下降，進而引起血糖升高[47]。

2 糖尿病前期的中醫藥防治

祖國醫學認識本病較早，雖無“糖尿病前期”這一病名，但根據該病主要臨床表現，將其歸屬于“脾癉”的范疇。關于“脾癉”最早的描述是《素問·奇病論》，“帝曰:有病口甘者，病名為何?何以得之?岐伯曰:此五氣之溢也，名曰脾癉。夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣，津液在脾，故令人口干也，此肥美之所發也……轉為消渴。說明糖尿病前期若不及時干預，很有可能進展為糖尿病。目前，西醫防治糖尿病前期具有局限性，而中醫學通過“整體觀”與“辨證論治”，采用因人而異的個體化方案，在糖尿病前期的防治方面具有顯著的優勢，也是中醫“治未病”思想的重要體現。中醫藥對糖尿病前期的治療多從“肝脾”論治。楊晨等[49]認為，脾癉的早期以“脾虛濕盛”為主，此類患者體型多肥胖，見倦怠乏力，納呆便溏，口淡無味或黏膩，舌淡有齒痕，苔薄白或膩，脈濡緩。治以補中益氣、健脾祛濕，方用蘭香飲子合五苓散加減。楊丹等[50]認為糖尿病前期患者高脂肪、高熱量飲食習慣容易釀生濕熱。脾“喜躁惡濕”，濕熱久困于脾,導致脾胃運化、布散功能減退。臨床上常用蒼術、黃連、半夏、佩蘭、香薷、白蔻仁、陳皮、白術、薏苡仁、知母、茯苓、荷葉、車前子以清熱祛濕健脾，臨床療效顯著。徐翔等[51]認為，糖尿病早期以“肝氣不疏、肝郁化火、肝膽濕熱”等實證為主，采用“四逆散、丹梔逍遙散、龍膽瀉肝湯”等為主化裁。隨著病情進一步發展，氣郁化火傷陰、氣滯則血行不暢，致陰虛陽亢、血瘀、肝腎不足等本虛標實證，在治療上“以疏為要”根據病情發展規律，佐以平肝潛陽、活血化瘀、補益肝腎的中藥，從而使“肝氣得疏，五臟調和”，達到恢復糖代謝正常的目的。

目前關于糖尿病前期患者血糖轉歸的相關因素研究眾多，年齡、糖尿病家族史、高脂血癥、肥胖與高血壓、高尿酸血癥、飲食順序與結構、維生素D的營養狀態、生活方式、腸道菌群失調等是糖尿病前期血糖轉歸的主要因素。基線糖調節受損者大多伴有2～3個危險因素，隨著危險因素的增多，糖尿病的轉歸率逐漸升高。糖尿病前期的轉歸是一個過程，我們可以基于以上危險因素，在健康教育以及生活方式等傳統干預基礎上，合理的控制高尿酸血癥、根據個體差異調節腸道菌群，在補充有益菌時如何達到體內菌群的穩態以減輕慢性低度炎性反應等方面進一步展開研究。針對其他潛在的因素，仍需在今后的工作中進一步明確，以期為糖尿病前期防治提供新的思路。中醫藥治療糖尿病前期具有顯著的優勢，在延緩病程進展的同時，通過整體治療，減少了其相關并發癥的發生，可進一步研究并推廣。