射血分數保留性心力衰竭的中西醫研究進展

傅凱莉，張富

(1.福建中醫藥大學，福建 福州 350122；2.福建中醫藥大學附屬人民醫院，福建 福州 350004)

0 引言

隨著人口老齡化，心力衰竭的患病率逐年增加。一項美國心臟協會研究推測，至2030年將有近850萬美國人患有心力衰竭，其中約600萬人的年齡>65歲[1]。射血分數保留性心力衰竭(heart failure preserved ejection fraction，HFpEF)是心力衰竭的主要分型之一，約占心力衰竭患者的50%。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]中將HFpEF定義為具有心衰癥狀和(或)體征，左室射血分數(left ventricular ejectionfraction，LVEF)≥50%，且利鈉肽升高，并符合下列至少1條：(1)左心室肥厚和(或)左心房擴大；(2)心臟舒張功能異常。(在診斷不明確時可進行負荷超聲心動圖或有創檢查明確左心室充盈壓是否升高)。有研究表明超過90%的HFpEF患者年齡≥60歲，可見隨著壽命的延長，HFpEF將成為重大的影響人們健康的公共問題[3]。HFpEF具有復雜、尚未明確的病理生理學機制，且臨床常表現為由多種合并癥、系統性炎癥、多臟器損傷引發的全身性綜合征，可伴有心外表現和心臟異常，具有異質性和表型多樣性的特點，因此易造成診斷不及時或漏診的現象，阻礙了HFpEF治療研究的進展。

流行病學資料顯示，HFpEF患者的大多數死亡是心血管死亡，但HFpEF的非心血管死亡比例高于HFrEF，HFpEF的死亡率有49%來自非心血管原因，而HFrEF的死亡率為36%[4]。目前針對HFpEF的早期識別以及闡明治療相關的HFpEF表型亞群仍處于相對空白階段，因此早期重視、識別HFpEF，并積極采取有效的干預手段控制該病進展是目前亟需解決的問題。從治療角度，HFpEF的西醫治療手段有限，主要是針對心腦血管危險因素、臨床表現、循環免疫代謝相關的慢性病、合并癥等采取個體化的綜合性治療，而中醫治療講求“整體觀念”“辨證論治”，主要是針對疾病發生發展過程中某一特定階段的外在表現(癥)，從而辨析其本質(證)，并給予遣方用藥、中醫外治等方式進行干預。本文通過回顧、總結近年來HFpEF的中西醫臨床研究及相關文獻，從中西醫不同角度闡述對HFpEF的認識，以改善心力衰竭患者的生存質量、降低再住院率為目標，希望能充分發揮中西醫結合治療的優勢，為HFpEF的臨床防治提供參考思路。

1 西醫學對 HFpEF 的認識

1.1 HFpEF 的發病機制

HFpEF的發病機制主要與炎癥、氧化應激增加、內皮功能障礙、微循環和自動調節受損、舒縮功能障礙、能量代謝異常、間質纖維化等密切相關。本文主要從以下3方面闡述。

1.1.1 全身慢性炎癥及微血管病變

HFpEF患者常存在多種合并癥，大部分會導致全身的炎癥狀態和微血管病變，明顯表現為血漿中炎癥生物標志物(如可溶性白細胞介素1受體樣1、C反應蛋白和生長分化因子15等)水平的升高。慢性炎癥可影響肺、心肌、骨骼肌和腎臟等，從而導致不同的HFpEF表型，包括肺動脈高壓、心肌重構、運動時骨骼肌氧攝取不足和腎臟鈉離子潴留等。心肌重塑和功能障礙與冠狀動脈內皮細胞微血管炎癥密切相關，表現為內皮細胞粘附分子的表達(如血管細胞粘附分子和E-選擇素)及血管活性氧的生成增加，粘附分子的表達吸引浸潤的白細胞分泌轉化生長因子β，使成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞，促進間質膠原沉積，同時活性氧的增加，可導致一氧化氮生物利用度降低以及過氧亞硝酸鹽的產生，進而心肌細胞彈性下降，順應性降低[5]。

1.1.2 心肌能量代謝異常

心臟衰竭的特點是心肌能量受損，主要包括三個方面[6-10]： (1)線粒體結構和功能異常：心室舒縮功能是消耗能量的過程，線粒體減小，細胞器呼吸不良、線粒體膜電位降低、膜滲透孔打開等可導致ATP合成減少，心肌細胞的能量供應減少； (2)基底利用率的變化：由于線粒體結構和功能異常和電子傳輸鏈活性受損，衰竭的心臟從脂肪酸代謝轉變為葡萄糖代謝。線粒體葡萄糖氧化顯著降低，再加上糖酵解速率的增加，導致糖酵解和葡萄糖氧化之間的不匹配，這種不配導致心臟產生的乳酸和質子增加，導致細胞內鈉和鈣過載，心臟效率和功能下降；(3)細胞內鈣超載：細胞內鈣過載不僅由心肌葡萄糖氧化的減少引起，而且由肌質/內質網Ca2+-ATP酶(SERCA2a)的功能受損引起，SERCA2a通過將Ca2+從細胞質輸送到肌質網來調節心肌細胞的收縮和舒張。

1.1.3 心臟結構功能異常

HFpEF心臟結構改變主要包括心肌細胞肥大、不同程度的心肌間質纖維化和毛細血管稀疏，長期可進一步導致功能改變，使心肌細胞僵硬度增加、心肌彈性減小，從而心肌的順應性降低，舒張功能障礙，引起左心室肥厚、左心房增大、肺動脈高壓、肺充血、心力衰竭等表現[11]。肌聯蛋白參與心肌細胞骨架的組成，可調節心肌張力與緊張度，且肌聯蛋白磷酸化水平降低是導致順應性降低和舒張功能障礙的關鍵機制，因此細胞順應性的調節與心肌細胞纖維化和細胞內肌聯蛋白的變化緊密相關[12]。

1.2 HFpEF 的治療

近年來，在藥物治療方面，尚無統一的、指南推薦的診療方案以用于改善HFpEF患者癥狀、體征及預后，這多因HFpEF是一種異質性較強的綜合征，其復雜的病理生理機制、多樣的臨床表型、循證醫學證據的缺乏等都是造成研究障礙的關鍵原因。目前針對HFpEF患者主要采取綜合性治療手段，相關研究表明對已確診的HFpEF可進行經驗性治療，主要藥物包括鹽皮質激素受體拮抗劑(如螺內酯)、磷酸二酯酶-5抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶激動劑、β受體阻滯劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑以及部分控制血糖藥物(如鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑和二肽基肽酶4抑制劑)等，以達到早期干預、改善癥狀、治療合并癥的目的[13-15]。

2 中醫對HFpEF的認識

2.1 HFpEF中醫病名

心力衰竭的主要臨床表現為呼吸困難、體力活動受限和體液潴留等，在古代中醫文獻中，雖然無“心力衰竭”病名，但關于心力衰竭相似癥狀的描述有詳細記載，故眾醫家常將心力衰竭歸于“心痹”“心咳”“心水”“心脹”等中醫證名之中。《素問·痹論》曰：“脈痹不已，復感于邪，內舍于心……心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘，嗌干善噫，厥氣上則恐”，又《素問·五臟生成》：“赤脈之至也，喘而堅，診曰有積氣在中，時害于食，名曰心痹，得之外疾，思慮而心虛，故邪從之”，二則條文均闡述了心痹的病因及發作特點，認為心痹是由脈痹發展而來，其主要誘因為外邪內擾于心，日久痹阻心脈，出現脈結、代、澀，心悸、胸悶短氣等表現，因心主血貫肺，故嚴重時可出現喘促的征象，這與現代醫學對心力衰竭特征及發病機制的認識一致。“心咳”一詞亦記載于《黃帝內經》之中，《素問·咳論》曰：“心咳者，其狀引心痛，喉中介介如梗，甚者喉痹咽腫。心咳經久不已，傳入小腸，其狀咳則矢氣……久咳不已，三焦受之，三焦咳狀，咳而腹滿，不欲食飲，此皆聚于胃，關于肺，使人多涕唾而面浮腫氣逆也。”此處“心咳”主癥可見心痛、矢氣、腹滿、不欲食、水腫諸癥，說明該病不僅累及于心，還可與肺、胃、三焦、小腸等臟腑密切相關，現代醫學認為右心衰主要表現為體循環瘀血，常出現胃腸道癥狀和全身水腫的征象，這與所述“心咳”相似。“心水”是由張仲景提出，于《金匱要略》中有相關記載，如：“心水者，其人身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫”；“心水為病，其脈沉，屬少陰”；“夫病人飲水多，必暴喘滿，凡食少飲多，水停心下，甚者則悸，微者短氣”；“水在心，心下堅筑，短氣，惡水不欲飲”等。此處“心水”病證的病機主要為水屬陰邪，心為火臟，水克火，易傷陽氣，陽氣虧虛，無力推動血行，血不利則為水，瘀阻于皮下、臟腑組織之間而成水腫，又心陽虛衰，無以蒸騰水液，凌心射肺，脾失健運，腎失氣化，故出現心悸、喘促不得臥、氣短、煩躁、食少、顏面及下肢水腫等一系列癥狀，這與現代醫學中慢性心力衰竭的發病特點具有共通性，如左心衰的典型體征表現為端坐呼吸、水腫，且由于心、腎功能相互影響，急劇加重所致的心腎綜合征也是心衰患者常見的危重病證。《靈樞·脹論》曰：“心脹者，煩心短氣，臥不安”；《華佗神方·卷一》曰：“心脹則短氣，夜臥不寧，時有懊儂，腫氣來往，腹中熱，喜水涎出，凡心病必日中慧，夜半甚，平旦靜”，心力衰竭的臨床表現中夜間陣發性呼吸困難、咳粉紅色泡沫痰、心悸、身腫等癥狀與古籍中提到的“心脹”也極為相似。

根據心力衰竭的臨床表現，心衰屬于中醫學心悸、水腫、喘證、心痹、痰飲、胸痹等范疇。1997年10月由國家技術監督局頒布實施的國家標準規范了“心衰”的病名，并定義為：“因心病日久，陽氣虛衰，運血無力，或氣滯血瘀，心脈不暢，血瘀水停，以喘息心悸，不能平臥，咳吐痰涎，水腫少尿為主要表現的脫病類疾病”，說明了當代中醫在繼承經典的基礎上勇于創新，不斷豐富中醫學的診斷，促進傳統醫學與現代醫學之間的碰撞、溝通和交流[16]。

2.2 HFpEF病因病機

心衰，顧名思義病位在心，根據“五行相生相克”“六經傳變”等理論推斷心臟虛損可累及肺、脾、肝、腎等諸臟，而諸臟虛損又可進一步使心臟虛損加重。心氣虛，漸及心陽虛，心氣虛不能行血，心陽虛不能溫通血脈，血脈瘀阻，心脈失養而發心悸、氣短等癥，日久累及脾、腎，致脾腎陽虛，不能化氣行水，水飲上凌心肺，故見咳痰、水腫、尿少等。《血證論》“水病累血，血病累氣”，水停致血瘀加重，血瘀使心氣愈虛，若日久遷延不愈，可引發心陽暴脫或陰陽離絕等危重表現。根據心衰發病特點發現，復感外邪、情志刺激、勞倦體虛、飲食不節、妊娠分娩等常是誘發心衰發生發展的重要因素。近年來，對于心衰病因病機的認識也已基本達成共識，即認為本虛標實為其病理特點，該病多先虛后實，以氣虛、陽虛、陰虛為本，以致氣滯、血瘀、水飲、痰濁等病理因素內結的過程。努力帕爾·再丁等[17]研究表明HFpEF患者本虛以氣虛、陰虛為主，標實以痰飲或血瘀為主。彭菊琴等[18]采用因子及聚類分析發現HFpEF主要以氣虛血瘀、水濕泛溢、痰阻心脈、心腎陽虛證為主，且總結出HFpEF隨著心功能II、III級到IV級的演變，證型逐漸從氣虛血瘀、水濕泛溢證向痰阻心脈、心腎陽虛證轉化。趙志強等[19]在針對HFpEF的流行調查研究中發現其中醫證素主要以氣虛、血瘀為主，而在此基礎上與HFrEF相比，認為HFpEF患者在虛性證候要素中陰虛更為突出，而實性證候要素以痰濁更為突出。

2.3 HFpEF辨證論治

目前國內尚無統一的心衰中醫辨證分型標準，結合大多數臨床研究，本文主要將HFpEF分為心肺氣虛證、氣陰虧虛證、心腎陽虛證、陽虛水泛證、氣虛血瘀證、痰瘀互結六證。

2.3.1 心肺氣虛

張景岳曰：“心與肺，二陽藏也，心移寒于肺者，君火之衰耳，心火不足則不能溫養肺金，肺氣不溫，則不能行化津液”，故心氣衰，則心失所養，肺絡受損，肺朝百脈失節，肺失宣降，故水道通調受阻，津液代謝失常，以致水飲內停，常表現為心悸、煩躁，呼吸困難，不能平臥，咳喘，咯吐粉紅色泡沫痰等癥狀。方曉江等[20]在西醫規范化治療HFpEF(心肺氣虛證)的基礎上，聯合中藥湯劑防己黃芪湯加減以補肺益心，達到了提高HFpEF療效的目的，并認為其對sST2和gal-3水平有一定的下調作用。

2.3.2 氣陰虧虛

心主血脈，心氣是推動血脈運行的動力，若心陽氣虛日久，則臟腑血脈無以充養，又由于陰陽互根互用，陽損及陰，陰隨氣耗，營陰不能內守，故表現為氣陰兩虛之證，因此心衰者可見心悸、胸悶、自汗、心煩口干、失眠、氣短乏力等癥狀，活動后尤甚。劉文豪[21]運用毛靜遠教授以滋陰清熱活血功用為主的經驗方(養陰舒心方)治療HFpEF，發現其可有效提高臨床療效，具有積極的作用。涂明玉[22]通過應用具有益氣養陰之效的益心生脈顆粒(組成：生脈飲合炙甘草湯加減)干預HFpEF，發現該方可顯著改善患者的病情及預后。

2.3.3 心腎陽虛

《慎齋遺書》曰：“心腎相交，全憑升降。而心氣之降，由于腎氣之升；腎氣之升，又因心氣之降”，心腎為水火相濟之臟，心衰日久及腎，心陽虛衰無以溫養腎陽，腎陽失助，納氣失司，溫煦無權，故水飲內停，上凌心肺，泛溢肌膚，以致心悸、咳喘、水腫并見。邱鴻偉等[23]認為心腎陽虛型是慢性心衰的主要辨證分型，研究以益氣溫腎壯陽為則，聯合運用參附湯合葶藶大棗治療心腎陽虛型慢性心衰具有顯著臨床效果。

2.3.4 陽虛水泛

心陽不振，無力溫化水飲，則水濕停滯，又心陽根于腎陽，腎陽不振，膀胱氣化失司，津不化氣而為水，故見心悸、氣促、浮腫、尿少。母病及子，心陽虛致脾陽虛，脾失健運無以制水，故可見腹脹，脘悶納少，惡心嘔吐。吳欣[24]以益氣溫陽，活血利水為法，聯合應用強心膠囊治療陽虛水泛型老年性HFpEF，研究發現在西醫基礎上聯合該中藥制劑在臨床治療上具有優勢。

2.3.5 氣虛血瘀

眾多醫家認為氣虛血瘀是貫穿HFpEF發生發展的基本病機，氣虛為本，血瘀、水飲為標，乃氣虛血瘀證也。心病日久，損耗心氣，無力行血，以致脈絡瘀阻，血脈運行不暢，故見血瘀證候，如心悸氣短，兩顴暗紅，口唇發紺等。又《金匱要略》曰：“血不利則為水”，血行不暢，津液輸布失常，水液泛溢肌膚，故見水腫、腹脹。馬愛玲等[25]運用舒心活血方(補陽還五湯合桃紅四物湯加減)益氣活血，以治療HFpEF，研究表明其具有顯著改善患者舒縮功能，提高臨床療效的作用。

2.3.6 痰瘀互結

心為君主之官，與五臟密切聯系，又有“百病皆由痰作祟”“久病多瘀”之說，反映心之病變與痰、瘀密切相關。脾失健運，氣血生化乏源；肺失宣降，水道不利；肝失疏泄，氣機阻滯；腎氣虧虛，溫煦無權，其中各臟腑功能失常均可導致津液布散失常，進而聚痰成飲，瘀阻脈道，以致心脈運行不暢，發為心衰。由此可見，心衰的常見病理產物非痰飲、瘀血莫屬，“痰瘀互結”是心衰由痰致瘀，由瘀致痰，互為影響的發生發展的病變過程。因此可通過消除痰、瘀之邪，使水道通調，脈道通暢，心氣得以恢復。尹嘉等[26]認為HFpEF的基本病機是由于氣血虧虛以致痰濁瘀阻脈絡所致，故研究中聯合降濁通絡顆粒治療HFpEF，發現其可有效減輕臨床癥狀及提高生活質量。

3 小結與展望

由于HFpEF病因和發病機制尚未明確，且HFpEF患者以老年人居多，常伴發多種慢性疾病，臨床癥狀較為復雜，故目前針對HFpEF的治療方案仍在探索研究階段，多以專家共識的方式提出，缺乏循證醫學數據的支持，因此如何在基于現代精準醫學模式中，聯合中醫藥特色，利用中西醫結合治療優勢，使HFpEF患者的診療方案個性化、最優化，探索總結出更加高效、科學的診斷治療方案，已成為臨床治療HFpEF人群的一個重要研究方向。