基于數(shù)據(jù)挖掘的名老中醫(yī)治療缺血性腦卒中用藥規(guī)律分析*

陳紅陽(yáng)，劉 震，賈壯壯，3，趙 磊，趙晨陽(yáng)，郭利平△

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；2.包頭市中心醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193）

缺血性腦卒中是指由于腦的供血?jiǎng)用}狹窄或者閉塞，造成局部血液供應(yīng)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織缺血壞死的疾病，具有高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率等臨床特點(diǎn)，已成為危害人類生命健康的重要疾病之一[1]。目前中醫(yī)藥在該病的治療中已得到廣泛運(yùn)用，且取得良好療效[2]。歷代醫(yī)家在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中積累了大量的治療經(jīng)驗(yàn)，而作為將中醫(yī)藥理論、前人經(jīng)驗(yàn)與當(dāng)今臨床實(shí)踐相結(jié)合的典范，名老中醫(yī)對(duì)缺血性腦卒中的認(rèn)識(shí)及治療經(jīng)驗(yàn)具有很高的代表性。因此，本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘的方法對(duì)當(dāng)代名老中醫(yī)治療缺血性腦卒中的用藥規(guī)律進(jìn)行探析，以期為中醫(yī)臨床診療該病提供可靠的理論依據(jù)，更好地發(fā)揮中醫(yī)藥的治療優(yōu)勢(shì)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以“缺血性腦卒中”“中風(fēng)”“腦梗死”“名中醫(yī)”“國(guó)醫(yī)大師”“經(jīng)驗(yàn)”“驗(yàn)案”等為主題詞或關(guān)鍵詞系統(tǒng)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方（Wangfang）等數(shù)據(jù)庫(kù)，年份不限。檢索出文獻(xiàn)后，合并《當(dāng)代名老中醫(yī)典型病案集》[3]、《中國(guó)現(xiàn)代名中醫(yī)醫(yī)案精華》[4]、《現(xiàn)代名醫(yī)類案》[5]、《當(dāng)代中醫(yī)名家醫(yī)案按精華》[6]等圖書(shū)中治療中風(fēng)的醫(yī)案為數(shù)據(jù)源。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①中醫(yī)立法用藥以治療缺血性腦卒中為主者；②以名老中醫(yī)醫(yī)案為主，包括國(guó)醫(yī)大師、全國(guó)或地方名老中醫(yī)，或在該領(lǐng)域內(nèi)取得業(yè)內(nèi)和社會(huì)認(rèn)可的名老中醫(yī)；③病案資料完整，處方用藥完備且有明確療效者；④治療以中藥內(nèi)服為主者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合缺血性腦卒中的臨床診斷者；②四診信息或方藥組成不全者；③療效不佳或療效判定標(biāo)準(zhǔn)不明確的文獻(xiàn)；④重復(fù)收集的醫(yī)案；⑤綜述、基礎(chǔ)研究類文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立

1.4.1 分析軟件 采用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”軟件分析，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.4.2 規(guī)范中藥名稱 參考《中華人民共和國(guó)藥典》（2010年版）及《中藥大辭典》（第二版），將納入的醫(yī)案處方進(jìn)行統(tǒng)一藥物規(guī)范命名，如：“土元”統(tǒng)稱為“土鱉蟲(chóng)”；“酒萸肉”、“山萸肉”統(tǒng)稱為“山茱萸”；“懷牛膝”和“川牛膝”統(tǒng)稱為“牛膝”等。

1.4.3 數(shù)據(jù)錄入 按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)醫(yī)案進(jìn)行篩選，將符合標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)案錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”數(shù)據(jù)庫(kù)，錄入后由雙人負(fù)責(zé)核對(duì)數(shù)據(jù)錄入情況，以確保錄入數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠[7]。

1.5 數(shù)據(jù)分析 采用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”軟件，通過(guò)“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”模塊對(duì)藥物的性味歸經(jīng)等基本信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；進(jìn)入“數(shù)據(jù)分析”模塊，對(duì)納入處方中的所有藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，運(yùn)用“組方規(guī)律”功能，將“支持度個(gè)數(shù)”（表示藥味組合在所有處方中同時(shí)出現(xiàn)的次數(shù)）設(shè)置為35，“置信度”（表示當(dāng)規(guī)則前項(xiàng)出現(xiàn)時(shí)，規(guī)則后項(xiàng)出現(xiàn)的概率）設(shè)為0.95，然后依次選擇“用藥模式”、“規(guī)則分析”和“網(wǎng)絡(luò)展示”，獲取基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物組合及網(wǎng)絡(luò)可視化展示，進(jìn)行聚類分析并提取組合后導(dǎo)出新處方[8]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選情況 初檢文獻(xiàn)879篇，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終篩選出鄧鐵濤、沈?qū)毞⒅苤夔?3位名老中醫(yī)，總結(jié)出148個(gè)醫(yī)案及對(duì)應(yīng)方劑，共使用中藥223味。

2.2 用藥頻次 對(duì)符合納入條件的方劑中所有藥物進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”，結(jié)果顯示，使用頻次≥20的中藥共計(jì)27味，其中排名前10味的中藥分別是黃芪（88）、川芎（85）、地龍（63）、紅花（60）、當(dāng)歸（58）、石菖蒲（58）、茯苓（57）、牛膝（52）、桃仁（47）、丹參（46），見(jiàn)表1；對(duì)頻次≥20的中藥按功效進(jìn)行分類，使用頻率較高的有活血化瘀藥7味，頻數(shù)共342次，補(bǔ)氣藥4味，頻數(shù)共170次，見(jiàn)表2。

表1 常用27味中藥頻次統(tǒng)計(jì)（使用頻次≥20次的藥物）

表2 常用中藥分類頻次統(tǒng)計(jì)（使用頻次≥20次的藥物）

2.3 藥物的性味歸經(jīng)頻次 對(duì)納入的所有藥物的性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果藥物以性溫、味甘者居多；歸經(jīng)以足厥陰肝經(jīng)、手少陰心經(jīng)、足太陰脾經(jīng)為主，見(jiàn)表3、表 4、表 5。

表3 藥物四氣頻次分布

表4 藥物五味頻次分布

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的常用藥物組合統(tǒng)計(jì) 根據(jù)納入處方的數(shù)目并結(jié)合中藥數(shù)量及藥物組合頻次，將支持度設(shè)為35，置信度設(shè)為0.95，通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的“藥物模式”模塊，提取得到藥物組合20個(gè)。依次將藥物組合根據(jù)出現(xiàn)頻次由高到低排序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)支持度較高的常用藥對(duì)是“川芎-黃芪”“黃芪-當(dāng)歸”“川芎-當(dāng)歸”“黃芪-地龍”“紅花-黃芪”等，見(jiàn)表 6。這些藥物組合具有益氣活血通絡(luò)的功效。通過(guò)“規(guī)則分析”功能，提取出14條藥物組合規(guī)則，“關(guān)聯(lián)規(guī)則”含義：當(dāng)藥物后出現(xiàn)“-＞”時(shí)，其右側(cè)藥物在此藥物組合出現(xiàn)的概率。置信度較高的前5組藥物組合為“赤芍，川芎-＞黃芪”、“赤芍，當(dāng)歸-＞黃芪”、“紅花，赤芍，川芎-＞黃芪”、“紅花，赤芍，當(dāng)歸-＞黃芪”、“赤芍，川芎，當(dāng)歸-＞黃芪”等，分析結(jié)果見(jiàn)表7。

表6 支持度個(gè)數(shù)≥35的藥物組合頻次

表7 藥對(duì)用藥規(guī)則關(guān)聯(lián)分析

2.5 網(wǎng)絡(luò)化視圖展示 通過(guò)無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類算法，并利用“網(wǎng)絡(luò)展示”功能，采取網(wǎng)絡(luò)可視化方式，直觀地展示出核心藥物組合及藥物之間的相互關(guān)系。如圖1所示，黃芪為中心藥物，川芎與其關(guān)聯(lián)最緊密，其次是地龍、桃仁、紅花、桃仁、赤芍，與黃芪向心性密切關(guān)聯(lián)，又與其他藥物直接或間接關(guān)聯(lián)，屬于常用配伍藥物。

圖1 核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)可視化展示

2.6 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析 基于熵層次的聚類，通過(guò)核心組合的進(jìn)一步的分析，演化出治療缺血性腦卒中的13首新方，見(jiàn)表8。采用“網(wǎng)絡(luò)展示”，將所得新處方更直觀的展現(xiàn)，見(jiàn)圖2。

圖2 治療腦卒中潛在新處方藥物網(wǎng)絡(luò)展示

表8 基于熵層次聚類的治療偏頭痛的潛在新處方

3 討論

缺血性腦卒中屬于中醫(yī)“中風(fēng)”“偏枯”“薄厥”等范疇，歷代醫(yī)家均重視對(duì)該病的診療，并積累了大量寶貴經(jīng)驗(yàn)，而疾病在不同時(shí)期具有不同的特點(diǎn)，并隨著社會(huì)及環(huán)境的改變而不斷演進(jìn)。《靈樞·刺節(jié)真邪》云：“虛邪偏客于半身，營(yíng)衛(wèi)稍衰則真氣去”，《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論》云：“血之與氣，并走于上，氣復(fù)返則生，不返則死”，認(rèn)為人體正氣虧虛，外邪乘虛而入，導(dǎo)致經(jīng)脈痹阻，氣血不通，筋脈肌肉失于濡養(yǎng)，進(jìn)而出現(xiàn)半身不遂等病癥；《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》專篇論述中風(fēng)病的成因及證治，認(rèn)為“脈微而數(shù)，中風(fēng)使然”，說(shuō)明中風(fēng)是由于體內(nèi)正氣不足，外邪偏盛誘發(fā)而成，繼承了《黃帝內(nèi)經(jīng)》對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。唐宋以后，醫(yī)家們對(duì)中風(fēng)病因的認(rèn)識(shí)則從注重外風(fēng)轉(zhuǎn)變?yōu)樽⒅貎?nèi)傷致病，如李東垣認(rèn)為“中風(fēng)者，非外來(lái)風(fēng)邪，乃本氣自病也”，主張中風(fēng)乃“正氣自虛”。明清時(shí)期，中風(fēng)病的治法、方藥更為豐富，形成了比較完整的治療體系。當(dāng)代名老中醫(yī)在繼承歷代醫(yī)家學(xué)術(shù)思想精華的基礎(chǔ)上，逐漸形成該病的理論體系和治療方案，因此深入挖掘當(dāng)代名中醫(yī)治療缺血性腦卒中的用藥規(guī)律，不斷總結(jié)當(dāng)代名老中醫(yī)的臨證經(jīng)驗(yàn)是提高臨床診療水平及繼承發(fā)展中醫(yī)的關(guān)鍵所在。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，氣、血、經(jīng)絡(luò)不僅在生理上關(guān)系密切，而且氣虛、血瘀、絡(luò)阻作為缺血性腦卒中重要的病理機(jī)制，在病理上也可相互影響。《景岳全書(shū)》云：“血無(wú)氣不行，血非氣不化……血者，神氣也，然則血之與氣，誠(chéng)異名而同類，而實(shí)唯氣為之主。”氣能行血，氣虛則行血無(wú)力，血不得運(yùn)，瘀血阻滯，且易遇外邪，凝滯成瘀，瘀成則血行不暢，周身精血不充，繼而會(huì)導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)阻滯。氣虛易導(dǎo)致痰濕內(nèi)生，經(jīng)脈受阻，久則致瘀；瘀而化火，耗氣灼津，進(jìn)而津虧氣耗。瘀血一旦形成，既會(huì)影響新血生成，還會(huì)阻塞血道、經(jīng)脈，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，隨著病情遷延，氣虛隨之加重。《張氏醫(yī)通》云：“蓋氣與血，兩相維附，氣不得血，則散而無(wú)統(tǒng)。”氣虛、血瘀、絡(luò)阻作祟，造成腦髓失養(yǎng)，導(dǎo)致大腦出現(xiàn)一系列病理反應(yīng)。氣血津液運(yùn)行不暢，瘀血阻滯或外滲，易形成腦水腫；瘀血郁而化火生痰，周身氣機(jī)升降逆亂，進(jìn)一步加劇中風(fēng)的發(fā)生發(fā)展。因此，缺血性中風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展與氣虛瘀血、脈絡(luò)瘀阻關(guān)系密切[9]，研究發(fā)現(xiàn)[10]缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展與凝血功能障礙關(guān)系密切，臨床常見(jiàn)缺血性腦卒中患者多存在凝血功能障礙。針對(duì)氣虛血瘀的致病機(jī)制，清代王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中提出該病乃“元?dú)饧忍摚夭荒苓_(dá)于血管，血管必停留而瘀”，以“氣虛血瘀”立論，提倡“益氣活血”治法，進(jìn)而創(chuàng)立了治療中風(fēng)的經(jīng)典名方補(bǔ)陽(yáng)還五湯。補(bǔ)陽(yáng)還五湯證以氣虛為本，血瘀為標(biāo)，即王清任謂之“因虛致瘀”，治當(dāng)以補(bǔ)氣為主，活血祛瘀，通經(jīng)疏絡(luò)為輔，故方中重用生黃芪為君藥，補(bǔ)益元?dú)猓鉃闅饽苌饽苄醒瑲馔鷦t血行，瘀去絡(luò)通；當(dāng)歸活血通經(jīng)而不傷血，赤芍、川芎、桃仁、紅花協(xié)同當(dāng)歸以活血祛瘀；地龍通經(jīng)活絡(luò)，力專善走，周行全身。王清任重用補(bǔ)氣藥與少量活血藥相伍[11]，使氣旺血行以治本，祛瘀通經(jīng)以治標(biāo)，標(biāo)本兼治，且補(bǔ)氣而不壅滯，活血且不傷正，則血旺、瘀去、絡(luò)通，諸證則愈。

當(dāng)代名老中醫(yī)治療缺血性腦卒中的中藥藥性以溫為主，藥味以甘、苦、辛多見(jiàn)。《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論》云：“血?dú)庹撸矞囟鴲汉畡t泣不能流，溫則消而去之。”溫藥可溫經(jīng)散寒通絡(luò)，推動(dòng)氣血，又能培補(bǔ)正氣，充盈氣血，從而有效促進(jìn)氣血運(yùn)行，加快腦血流恢復(fù)，改善腦微循環(huán)障礙[12]；“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，甘能補(bǔ)虛扶正，使氣血充盈流暢，則外邪難以入侵，內(nèi)邪難以產(chǎn)生；中風(fēng)的病理性質(zhì)多為本虛標(biāo)實(shí)，其中風(fēng)、火、痰、氣、瘀為發(fā)病之標(biāo)[13]，留滯經(jīng)絡(luò)，影響氣血正常運(yùn)行，而苦能泄能燥能堅(jiān)，可降泄上亢之氣逆及氣血之瘀滯，平降內(nèi)動(dòng)之風(fēng)陽(yáng)，瀉火以堅(jiān)陰，又可燥濕以去壅滯之痰濁；辛能行能散，行氣活血以通氣血之阻滯，發(fā)散宣表以除外侵之邪風(fēng)，二者可祛除中風(fēng)的病理因素，使氣血運(yùn)行順暢。藥物歸經(jīng)以肝、心、脾、腎經(jīng)多見(jiàn)。肝腎之陰下虛，肝陽(yáng)則易亢于上，氣血上沖，閉阻腦竅；《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》云：“心者，君主之官，神明出焉”“故主明則下安……主不明則十二官危，使道閉塞而不通”，心脈失調(diào)則神亂，腦竅不通；復(fù)加飲食起居不當(dāng)，脾失健運(yùn)，痰濁內(nèi)生，亦或脾胃虛弱，正氣不足，無(wú)力推動(dòng)氣血，導(dǎo)致瘀血內(nèi)停，諸經(jīng)臟腑相互影響，導(dǎo)致陰陽(yáng)失調(diào)，氣血逆亂，蒙蔽神竅而發(fā)中風(fēng)。

當(dāng)代名老中醫(yī)治療缺血性腦卒中的常用藥分別是黃芪、川芎、地龍、紅花、當(dāng)歸、石菖蒲、茯苓、牛膝、桃仁、丹參，且在高頻藥物中，補(bǔ)氣扶正、活血化瘀及疏通經(jīng)絡(luò)藥最為多見(jiàn)，表明名老中醫(yī)治療缺血性腦卒中用藥思路以益氣活血通絡(luò)為主。益氣扶正可資氣血生化之源以治本，活血化瘀可使新血得生以治標(biāo)，二者相輔相成，標(biāo)本同治，經(jīng)絡(luò)得通。益氣活血通絡(luò)廣泛應(yīng)用于缺血性腦卒中的各個(gè)時(shí)期，是治療該病的重要方法[14]。基于關(guān)聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)，當(dāng)代名老中醫(yī)治療缺血性腦卒中最常用的藥物配伍組合中，2味藥的核心組合以“黃芪-川芎”最多見(jiàn)，3味藥的核心組合出現(xiàn)頻次最高的為“黃芪-川芎-當(dāng)歸”。研究表明，黃芪能抗氧化、清除氧自由基、抑制細(xì)胞凋亡，并減輕腦水腫、保護(hù)血腦屏障，改善腦缺血再灌注損傷癥狀[15-16]；川芎具有抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗自由基損傷、減輕炎性反應(yīng)、減緩鈣超載等作用[17]，且二者配伍可通過(guò)保護(hù)細(xì)胞穩(wěn)定性、提高氧自由基清除能力、抑制細(xì)胞凋亡等機(jī)制發(fā)揮腦保護(hù)作用；網(wǎng)絡(luò)化視圖展示更直觀地展現(xiàn)了以黃芪、川芎為中心，當(dāng)歸、地龍、紅花、桃仁、赤芍為最短半徑的向心用藥傾向性特點(diǎn)，而這7味藥恰為清代名醫(yī)王清任治療中風(fēng)的經(jīng)典名方補(bǔ)陽(yáng)還五湯。補(bǔ)陽(yáng)還五湯重用黃芪，益氣扶正，使氣旺則血行，瘀去絡(luò)通以治本[18-19]；又以川芎、當(dāng)歸、赤芍、桃仁、紅花活血化瘀以治標(biāo)；佐以地龍通經(jīng)活絡(luò)，諸藥合用，使補(bǔ)氣而不壅滯，活血而不傷正，共奏益氣活血通絡(luò)之功，對(duì)治療缺血性腦卒中具有良好療效[20-22]。在提取常用藥物組合的同時(shí)，基于熵層次聚類演化出的治療腦卒中新方，多以益氣扶正、活血通絡(luò)為主。

本研究總結(jié)了當(dāng)代名老中醫(yī)治療缺血性腦卒中的處方用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)名老中醫(yī)治療缺血性腦卒中多以益氣扶正、活血通絡(luò)為主要治法，并對(duì)常用方藥以及配伍規(guī)則進(jìn)行了深入的探討，期望為中醫(yī)臨床診療缺血性腦卒中提供參考。