基于數據挖掘的名老中醫治療缺血性腦卒中用藥規律分析*

陳紅陽，劉 震，賈壯壯，3，趙 磊，趙晨陽，郭利平△

（1.天津中醫藥大學，天津 301617；2.包頭市中心醫院，內蒙古 包頭 014040；3.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300193）

缺血性腦卒中是指由于腦的供血動脈狹窄或者閉塞，造成局部血液供應障礙，進而導致腦組織缺血壞死的疾病，具有高發病率、高死亡率和高致殘率等臨床特點，已成為危害人類生命健康的重要疾病之一[1]。目前中醫藥在該病的治療中已得到廣泛運用，且取得良好療效[2]。歷代醫家在長期的臨床實踐中積累了大量的治療經驗，而作為將中醫藥理論、前人經驗與當今臨床實踐相結合的典范，名老中醫對缺血性腦卒中的認識及治療經驗具有很高的代表性。因此，本研究運用數據挖掘的方法對當代名老中醫治療缺血性腦卒中的用藥規律進行探析，以期為中醫臨床診療該病提供可靠的理論依據，更好地發揮中醫藥的治療優勢。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以“缺血性腦卒中”“中風”“腦梗死”“名中醫”“國醫大師”“經驗”“驗案”等為主題詞或關鍵詞系統檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊全文數據庫（VIP）、萬方（Wangfang）等數據庫，年份不限。檢索出文獻后，合并《當代名老中醫典型病案集》[3]、《中國現代名中醫醫案精華》[4]、《現代名醫類案》[5]、《當代中醫名家醫案按精華》[6]等圖書中治療中風的醫案為數據源。

1.2 納入標準 ①中醫立法用藥以治療缺血性腦卒中為主者；②以名老中醫醫案為主，包括國醫大師、全國或地方名老中醫，或在該領域內取得業內和社會認可的名老中醫；③病案資料完整，處方用藥完備且有明確療效者；④治療以中藥內服為主者。

1.3 排除標準 ①不符合缺血性腦卒中的臨床診斷者；②四診信息或方藥組成不全者；③療效不佳或療效判定標準不明確的文獻；④重復收集的醫案；⑤綜述、基礎研究類文獻。

1.4 數據庫的建立

1.4.1 分析軟件 采用“中醫傳承輔助平臺（V2.5）”軟件分析，由中國中醫科學院中藥研究所提供。

1.4.2 規范中藥名稱 參考《中華人民共和國藥典》（2010年版）及《中藥大辭典》（第二版），將納入的醫案處方進行統一藥物規范命名，如：“土元”統稱為“土鱉蟲”；“酒萸肉”、“山萸肉”統稱為“山茱萸”；“懷牛膝”和“川牛膝”統稱為“牛膝”等。

1.4.3 數據錄入 按照納入與排除標準對醫案進行篩選，將符合標準的醫案錄入“中醫傳承輔助平臺”數據庫，錄入后由雙人負責核對數據錄入情況，以確保錄入數據準確可靠[7]。

1.5 數據分析 采用“中醫傳承輔助平臺（V2.5）”軟件，通過“統計報表”模塊對藥物的性味歸經等基本信息進行統計；進入“數據分析”模塊，對納入處方中的所有藥物進行頻次統計，運用“組方規律”功能，將“支持度個數”（表示藥味組合在所有處方中同時出現的次數）設置為35，“置信度”（表示當規則前項出現時，規則后項出現的概率）設為0.95，然后依次選擇“用藥模式”、“規則分析”和“網絡展示”，獲取基于關聯規則的藥物組合及網絡可視化展示，進行聚類分析并提取組合后導出新處方[8]。

2 結果

2.1 文獻篩選情況 初檢文獻879篇，根據納入及排除標準進行篩選，最終篩選出鄧鐵濤、沈寶藩、周仲瑛等53位名老中醫，總結出148個醫案及對應方劑，共使用中藥223味。

2.2 用藥頻次 對符合納入條件的方劑中所有藥物進行“頻次統計”，結果顯示，使用頻次≥20的中藥共計27味，其中排名前10味的中藥分別是黃芪（88）、川芎（85）、地龍（63）、紅花（60）、當歸（58）、石菖蒲（58）、茯苓（57）、牛膝（52）、桃仁（47）、丹參（46），見表1；對頻次≥20的中藥按功效進行分類，使用頻率較高的有活血化瘀藥7味，頻數共342次，補氣藥4味，頻數共170次，見表2。

表1 常用27味中藥頻次統計（使用頻次≥20次的藥物）

表2 常用中藥分類頻次統計（使用頻次≥20次的藥物）

2.3 藥物的性味歸經頻次 對納入的所有藥物的性味歸經進行統計，結果藥物以性溫、味甘者居多；歸經以足厥陰肝經、手少陰心經、足太陰脾經為主，見表3、表 4、表 5。

表3 藥物四氣頻次分布

表4 藥物五味頻次分布

2.4 基于關聯規則的常用藥物組合統計 根據納入處方的數目并結合中藥數量及藥物組合頻次，將支持度設為35，置信度設為0.95，通過中醫傳承輔助平臺的“藥物模式”模塊，提取得到藥物組合20個。依次將藥物組合根據出現頻次由高到低排序，結果發現支持度較高的常用藥對是“川芎-黃芪”“黃芪-當歸”“川芎-當歸”“黃芪-地龍”“紅花-黃芪”等，見表 6。這些藥物組合具有益氣活血通絡的功效。通過“規則分析”功能，提取出14條藥物組合規則，“關聯規則”含義：當藥物后出現“-＞”時，其右側藥物在此藥物組合出現的概率。置信度較高的前5組藥物組合為“赤芍，川芎-＞黃芪”、“赤芍，當歸-＞黃芪”、“紅花，赤芍，川芎-＞黃芪”、“紅花，赤芍，當歸-＞黃芪”、“赤芍，川芎，當歸-＞黃芪”等，分析結果見表7。

表6 支持度個數≥35的藥物組合頻次

表7 藥對用藥規則關聯分析

2.5 網絡化視圖展示 通過無監督的熵層次聚類算法，并利用“網絡展示”功能，采取網絡可視化方式，直觀地展示出核心藥物組合及藥物之間的相互關系。如圖1所示，黃芪為中心藥物，川芎與其關聯最緊密，其次是地龍、桃仁、紅花、桃仁、赤芍，與黃芪向心性密切關聯，又與其他藥物直接或間接關聯，屬于常用配伍藥物。

圖1 核心藥物關聯規則網絡可視化展示

2.6 基于無監督的熵層次聚類的新處方分析 基于熵層次的聚類，通過核心組合的進一步的分析，演化出治療缺血性腦卒中的13首新方，見表8。采用“網絡展示”，將所得新處方更直觀的展現，見圖2。

圖2 治療腦卒中潛在新處方藥物網絡展示

表8 基于熵層次聚類的治療偏頭痛的潛在新處方

3 討論

缺血性腦卒中屬于中醫“中風”“偏枯”“薄厥”等范疇，歷代醫家均重視對該病的診療，并積累了大量寶貴經驗，而疾病在不同時期具有不同的特點，并隨著社會及環境的改變而不斷演進。《靈樞·刺節真邪》云：“虛邪偏客于半身，營衛稍衰則真氣去”，《素問·調經論》云：“血之與氣，并走于上，氣復返則生，不返則死”，認為人體正氣虧虛，外邪乘虛而入，導致經脈痹阻，氣血不通，筋脈肌肉失于濡養，進而出現半身不遂等病癥；《金匱要略·中風歷節病脈證并治》專篇論述中風病的成因及證治，認為“脈微而數，中風使然”，說明中風是由于體內正氣不足，外邪偏盛誘發而成，繼承了《黃帝內經》對該病的認識。唐宋以后，醫家們對中風病因的認識則從注重外風轉變為注重內傷致病，如李東垣認為“中風者，非外來風邪，乃本氣自病也”，主張中風乃“正氣自虛”。明清時期，中風病的治法、方藥更為豐富，形成了比較完整的治療體系。當代名老中醫在繼承歷代醫家學術思想精華的基礎上，逐漸形成該病的理論體系和治療方案，因此深入挖掘當代名中醫治療缺血性腦卒中的用藥規律，不斷總結當代名老中醫的臨證經驗是提高臨床診療水平及繼承發展中醫的關鍵所在。

中醫學認為，氣、血、經絡不僅在生理上關系密切，而且氣虛、血瘀、絡阻作為缺血性腦卒中重要的病理機制，在病理上也可相互影響。《景岳全書》云：“血無氣不行，血非氣不化……血者，神氣也，然則血之與氣，誠異名而同類，而實唯氣為之主。”氣能行血，氣虛則行血無力，血不得運，瘀血阻滯，且易遇外邪，凝滯成瘀，瘀成則血行不暢，周身精血不充，繼而會導致經絡阻滯。氣虛易導致痰濕內生，經脈受阻，久則致瘀；瘀而化火，耗氣灼津，進而津虧氣耗。瘀血一旦形成，既會影響新血生成，還會阻塞血道、經脈，導致臟腑功能失調，隨著病情遷延，氣虛隨之加重。《張氏醫通》云：“蓋氣與血，兩相維附，氣不得血，則散而無統。”氣虛、血瘀、絡阻作祟，造成腦髓失養，導致大腦出現一系列病理反應。氣血津液運行不暢，瘀血阻滯或外滲，易形成腦水腫；瘀血郁而化火生痰，周身氣機升降逆亂，進一步加劇中風的發生發展。因此，缺血性中風的發生、發展與氣虛瘀血、脈絡瘀阻關系密切[9]，研究發現[10]缺血性腦卒中的發生、發展與凝血功能障礙關系密切，臨床常見缺血性腦卒中患者多存在凝血功能障礙。針對氣虛血瘀的致病機制，清代王清任在《醫林改錯》中提出該病乃“元氣既虛，必不能達于血管，血管必停留而瘀”，以“氣虛血瘀”立論，提倡“益氣活血”治法，進而創立了治療中風的經典名方補陽還五湯。補陽還五湯證以氣虛為本，血瘀為標，即王清任謂之“因虛致瘀”，治當以補氣為主，活血祛瘀，通經疏絡為輔，故方中重用生黃芪為君藥，補益元氣，意為氣能生血、氣能行血，氣旺則血行，瘀去絡通；當歸活血通經而不傷血，赤芍、川芎、桃仁、紅花協同當歸以活血祛瘀；地龍通經活絡，力專善走，周行全身。王清任重用補氣藥與少量活血藥相伍[11]，使氣旺血行以治本，祛瘀通經以治標，標本兼治，且補氣而不壅滯，活血且不傷正，則血旺、瘀去、絡通，諸證則愈。

當代名老中醫治療缺血性腦卒中的中藥藥性以溫為主，藥味以甘、苦、辛多見。《素問·調經論》云：“血氣者，喜溫而惡寒，寒則泣不能流，溫則消而去之。”溫藥可溫經散寒通絡，推動氣血，又能培補正氣，充盈氣血，從而有效促進氣血運行，加快腦血流恢復，改善腦微循環障礙[12]；“正氣存內，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，甘能補虛扶正，使氣血充盈流暢，則外邪難以入侵，內邪難以產生；中風的病理性質多為本虛標實，其中風、火、痰、氣、瘀為發病之標[13]，留滯經絡，影響氣血正常運行，而苦能泄能燥能堅，可降泄上亢之氣逆及氣血之瘀滯，平降內動之風陽，瀉火以堅陰，又可燥濕以去壅滯之痰濁；辛能行能散，行氣活血以通氣血之阻滯，發散宣表以除外侵之邪風，二者可祛除中風的病理因素，使氣血運行順暢。藥物歸經以肝、心、脾、腎經多見。肝腎之陰下虛，肝陽則易亢于上，氣血上沖，閉阻腦竅；《黃帝內經·素問》云：“心者，君主之官，神明出焉”“故主明則下安……主不明則十二官危，使道閉塞而不通”，心脈失調則神亂，腦竅不通；復加飲食起居不當，脾失健運，痰濁內生，亦或脾胃虛弱，正氣不足，無力推動氣血，導致瘀血內停，諸經臟腑相互影響，導致陰陽失調，氣血逆亂，蒙蔽神竅而發中風。

當代名老中醫治療缺血性腦卒中的常用藥分別是黃芪、川芎、地龍、紅花、當歸、石菖蒲、茯苓、牛膝、桃仁、丹參，且在高頻藥物中，補氣扶正、活血化瘀及疏通經絡藥最為多見，表明名老中醫治療缺血性腦卒中用藥思路以益氣活血通絡為主。益氣扶正可資氣血生化之源以治本，活血化瘀可使新血得生以治標，二者相輔相成，標本同治，經絡得通。益氣活血通絡廣泛應用于缺血性腦卒中的各個時期，是治療該病的重要方法[14]。基于關聯規則發現，當代名老中醫治療缺血性腦卒中最常用的藥物配伍組合中，2味藥的核心組合以“黃芪-川芎”最多見，3味藥的核心組合出現頻次最高的為“黃芪-川芎-當歸”。研究表明，黃芪能抗氧化、清除氧自由基、抑制細胞凋亡，并減輕腦水腫、保護血腦屏障，改善腦缺血再灌注損傷癥狀[15-16]；川芎具有抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗自由基損傷、減輕炎性反應、減緩鈣超載等作用[17]，且二者配伍可通過保護細胞穩定性、提高氧自由基清除能力、抑制細胞凋亡等機制發揮腦保護作用；網絡化視圖展示更直觀地展現了以黃芪、川芎為中心，當歸、地龍、紅花、桃仁、赤芍為最短半徑的向心用藥傾向性特點，而這7味藥恰為清代名醫王清任治療中風的經典名方補陽還五湯。補陽還五湯重用黃芪，益氣扶正，使氣旺則血行，瘀去絡通以治本[18-19]；又以川芎、當歸、赤芍、桃仁、紅花活血化瘀以治標；佐以地龍通經活絡，諸藥合用，使補氣而不壅滯，活血而不傷正，共奏益氣活血通絡之功，對治療缺血性腦卒中具有良好療效[20-22]。在提取常用藥物組合的同時，基于熵層次聚類演化出的治療腦卒中新方，多以益氣扶正、活血通絡為主。

本研究總結了當代名老中醫治療缺血性腦卒中的處方用藥規律，發現名老中醫治療缺血性腦卒中多以益氣扶正、活血通絡為主要治法，并對常用方藥以及配伍規則進行了深入的探討，期望為中醫臨床診療缺血性腦卒中提供參考。