調經促孕針法治療早發性卵巢功能不全臨床觀察*

楊福霞 楊卓欣 羅文舒 袁偉渠

早發性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency, POI)概念由2008年美國生殖醫學學會(ASRM)提出的“原發性卵巢功能不全(Primary ovarian insufficiency)”[1]發展而來。直到2016年，歐洲人類生殖與胚胎學會 (ESHRE)發表“POI處理指南”才將POI全稱更改為“早發性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency，POI)”[2]，并將FSH的診斷閾值(40 U/L)降為25 U/L，旨在早期發現卵巢功能不全的女性，以達到早期診斷、早期治療的目的[3]。POI主要表現為月經異常(閉經、月經稀發或頻發)、促性腺激素水平升高(FSH>25 U/L)、雌激素水平波動性下降[2，3]。當前在智能化工作生活環境下，常態手機網絡熬夜、生活節奏快、晚婚晚育、缺少活動等環境壓力下，女性早發性卵巢功能不全發生率明顯上升，嚴重影響了生育力，甚至引發家庭矛盾，嚴重者至解體。筆者認為POI屬于一種卵巢功能的狀態階段，此狀態不及時干預糾正，會繼續使卵巢的不可逆性損傷加重致卵巢早衰。筆者有幸前往北京中國中醫科學院針灸醫院“卵巢早衰專家工作室”跟師房繄恭教授學習開展應用“房氏調經促孕十三針”治療卵巢早衰，療效滿意。筆者就POI進行臨床療效觀察，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究所有患者均來源于2017年10月—2020年4月深圳市中醫院針灸科門診。研究方案獲得中國中醫科學院針灸研究所倫理委員會(審批號：中科針倫2017-09-18-2)和深圳市中醫院醫學倫理委員會審查批準(審批號：K2019-007-01)。將符合要求的67例POI受試者按照就診先后順序采用中國中醫科學院牽頭制定的“針刺治療早發性卵巢功能不全的國際病例注冊登記研究CRF表(病例報告表，Case Report Form)”記錄相關資料。將患者隨機分為治療組34例和對照組33例。

1.2 診斷標準參照 2016年發布的歐洲人類生殖與胚胎學會(ESHRE)指南：女性過早卵巢功能不全的管理(“ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency”)[2]、《婦產科學》(第八版)[3]和《早發性卵巢功能不全的激素補充治療專家共識》[3]制定以下診斷標準：①20歲<年齡<40歲；②月經稀發或停經≥4 個月；③至少2次血清基礎FSH>25 mIU/ml(2次檢測間隔>4周)。

1.3 排除標準①先天性生殖器官發育異常，或子宮、雙側卵巢或雙側輸卵管切除患者；②多囊卵巢綜合征、高催乳素血癥、高雄激素血癥者、甲狀腺功能減退、慢性腎上腺皮質功能減退等內分泌疾病影響排卵者；③合并嚴重心腦血管、肝、腎、惡性腫瘤、造血系統及精神疾病者；④拒絕簽署知情同意書；⑤不能執行研究方案。

1.4 方法

1.4.1 治療方法針灸治療方案按照“中國針灸學會病例注冊登記研究聯盟早發性卵巢功能不全項目組”推廣規定方案進行。針具：①針刺針：采用環球牌(蘇州針灸用品有限公司生產)一次性無菌針灸針，生產版本號為：C-160630；規格有：Φ0.30 mm×40 mm；Φ0.30 mm×25 mm；Φ0.30 mm×75 mm。②電子針療儀：采用華佗牌SDZ-2型(蘇州醫療用品廠有限公司)。取穴和療程：仰臥位穴組1：百會(GV20)、神庭(GV24)、本神(GB13)(雙側)、中脘(CV12)、天樞(ST25)(雙側)、關元(CV4)、子宮(EX-CA1)(雙側)、大赫(KI12)(雙側)、足三里(ST36)(雙側)、三陰交(SP6)(雙側)、太沖(LR3)(雙側)；俯臥位穴組2：百會(GV20)、腎俞(BL23)(雙側)、次髎(BL32)(雙側)；組1與組2仰、俯臥位輪流交替使用，首次取穴組1。其中，百會、本神、神庭穴采用環球牌(蘇州針灸用品有限公司生產，生產版本號為：D-180101)一次性無菌針灸針，Φ0.30 mm×25 mm規格針灸針以15°角平刺10～15 mm，只捻轉不提插；三陰交、太溪、太沖穴采用Φ0.30 mm×25 mm規格針灸針直刺1～1.5寸；次髎穴采用Φ0.30 mm×75 mm規格針灸針約呈45°角向正中線斜下刺2～2.5寸，入第2骶后孔中，使針感向會陰部傳導。余穴采用Φ0.30 mm×40 mm規格針灸針直刺1～1.5寸；雙側次髎和腎俞連接華佗牌SDZ-2型電子針療儀(蘇州醫療用品廠有限公司)，選用疏密波，頻率2 Hz/15 Hz，電流強度以患者耐受不痛為度。針刺操作者均為研究者本人，每次留針30 min，隔1～2 d一次(根據門診時間)，每周3次，36次(3個月)為一個療程，可持續治療至患者妊娠或患者放棄針刺治療，月經期間針刺不間斷。

1.4.2 觀察指標①背景資料。記錄人口學資料：出生日期、身高、體質量、民族、學歷、職業、就診ID等。②E2、FSH、LH、FSH/LH水平。所有患者均于治療前、后末次月經周期第2～3 d上午11時之前行空腹前臂靜脈抽血，抽血前靜坐休息15 min以上。采用電子化學發光免疫分析儀檢驗檢驗基礎雌二醇(Estradiol，E2)、促卵泡生成素(Follicle stimulating hormone，FSH)、促黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)并計算FSH/LH比值結果。月經超過2個月未至者可按照治療前后隨機進行。③血清抗苗勒管激素(AMH)和E2、FSH、LH檢驗同步進行，時間和方法完全相同。④竇卵泡計數(AFC)。分別于治療前后行彩色多普勒陰道超聲檢查，測定并記錄基礎狀態卵巢的竇卵泡計數(antral follicle count，AFC)的變化。⑤Kuppermann自評量表評分。所有患者均于首次治療前、末次治療結束時各進行Kuppermann自評量表評分1次，量表共有13項相關臨床癥狀評分，每項癥狀都按病情輕重程度予0～3分評分并有癥狀指數，每項癥狀分數=癥狀指數×評分程度(如第三項失眠癥狀指數為2，評分程度為2，該項就是4分)，每個患者的13項癥狀評分之即為該患者Kuppermann自評量表總分。⑥焦慮自評量表(Self-Rating Anxiety Scale, SAS)評分。所有患者均于首次治療前、末次治療結束時分別進行填表評分，SAS表共計20個項目，每項按輕重程度分4級得分后計算標準分，公式為：標準分=總分(20項單項分值相加)×1.25以后取整數部分，病情越重，分值越高。⑦安全性評價。醫師認真仔細記錄針刺過程中出現的暈針、血腫、感染等不良事件，觀察針刺安全性。

2 結果

2.1 背景資料本研究共計納入55例，其中3例因嚴重盆腔炎癥退出，3例因工作調離深圳退出，8例因時間安排不能堅持足夠針灸療程均未進行統計在內，最終實際統計人數為41例。本研究背景資料顯示41例符合納入標準的POI患者年齡集中于30歲以上(<30歲占比19.51%；30～39歲占比80.49%)，且97.56%都有生育要求，并以備孕1胎為主(占比78.05%)，其中有人工流產史者占比68.29%。說明本門診POI患者基本為高齡備孕2胎為主。不排除伴發癥狀不明顯，無生育要求未進行診治者，故本統計結果不能代表研究者所在地區POI患者狀況。

2.2 E2、FSH、LH、FSH/LH水平治療后E2升高，差異有統計學意義(P<0.05)；FSH、LH、FSH/LH數值和治療前比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 E2、FSH、LH、FSH/LH評分比較 (例，

2.3 血清抗苗勒管激素(AMH)針刺治療后AMH值增加，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.4 竇卵泡計數(AFC)針刺治療后基礎狀態AFC個數增加，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后AMH和AFC比較 (例，

2.5 Kuppermann自評量表評分治療后Kuppermann自評量表分值對比治療前,P<0.05，差異有統計學意義。見表3。

2.6 SAS評分治療后SAS評分對照治療前，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 2組患者Kuppermann自評量表和SAS評分比較 (例，

2.7 安全性評價針刺過程中3例患者出現腹部輕度皮下瘀青，3 d后自行逐漸消退，無特殊不適。

3 討論

“調經促孕”針法是中國中醫科學院房繄恭教授經過不斷臨床淬煉提取，專門針對包括早發性卵巢功能不全的卵巢功能衰減，以補益腎精、調理沖任、安養神志為治療原則[4]的針灸穴位方案，該方案以13個穴位為主，治療卵巢功能衰減性疾病療效可靠，在人工輔助生殖中的促進作用得到了生殖醫學專家的廣泛認可和推薦，在患者中也獲得了良好口碑。

本研究POI患者臨床資料顯示在卵巢功能的階段性動態變化過程中的臨床表現不一，本研究中患者預知和干預都是在出現“不孕”“月經失調”甚至提前“閉經”狀態下才前來接受針灸治療的，所以本研究中的患者年齡普遍偏大。

本研究結果表明調經促孕針法可升高POI患者E2水平，降低FSH、LH、FSH/LH水平，這和房繄恭課題組研究結果一致[4-8]。推測調經促孕針刺法可能通過刺激“下丘腦-垂體-卵巢軸(Hypothalamic-pituitaryovarian axis，HPOA)”實現對卵巢內分泌的調控：針刺促進E2水平升高，通過HPO軸反饋性降低了FSH、LH水平。

POI患者低雌激素水平會直接影響神經元的功能和生長，其影響在下丘腦表現為血管舒縮功能障礙，會出現諸如潮熱、盜汗；在邊緣系統則出現精神癥狀，如抑郁、情緒波動等，故本研究中針灸后POI患者Kuppermann自評量表的各項癥狀評分均有明顯改善，和前期研究結果一致[5]。同時，本研究結果提示針刺后患者SAS表評分降低，和房繄恭教授課題組結論相同[6,8，9]。本研究絕大多數POI患者生殖壓力大，在人工輔助生殖的路程中屢戰屢敗，承受經濟心理雙重壓力且倍覺治療希望渺茫，產生的焦慮、煩憂等不良心理狀況和不良情緒會激活機體應急系統即下丘腦-垂體-腎上腺皮質(HPA)軸，從而負性影響HPOA軸進而影響生殖結局。課題研究過程中患者普遍反映針灸后睡眠明顯改善、心煩緊張焦慮感等不良情緒明顯減輕，這和“調經促孕”針法選取了腦部百會、神庭、本神以安神定志相關，使心靜神安則腎精得養、天癸得充，從而使患者月經和妊娠得以良性改善；本研究結果提示針刺后POI患者基礎狀態AFC數量可有效增加，和多個研究結論一致[8-10]，且隨著針刺次數的增加，AFC個數也會有正向性增加趨勢[9]，但本研究未作深入統計。AFC數量近年來被作為評價卵巢儲備功能的重要指標[11]，Bancsi等[12]認為，與其他預測卵巢儲備功能指標相比，月經周期第3天AFC是預測卵巢反應性的最好指標。說明調經促孕十三針可提高POI患者卵巢儲備能力，為提高生育能力提供最基本前提和保障，所以本研究結果顯示妊娠率結果可觀。竇卵泡也稱竇狀卵泡，為休息卵泡。竇狀卵泡的數量增高意味著我們會得到許多成熟的卵泡，試管嬰兒的成功懷孕率就會同向性增加。有研究推測，針刺可通過HPOA軸調控卵巢的內分泌激素促進竇卵泡的募集、選擇和優勢化從而提高生殖力，在以后的臨床研究中可繼續深入研究驗證，提高臨床療效評價的可信度。

另外，本針法選用電針疏密波刺激骶尾部次髎穴，可通過持續電刺激骶神經傳導有效提高卵巢的神經支配功能，神經的營養作用同樣適用于神經對卵巢子宮的營養作用，從而有效促進卵巢及卵泡的營養發育，從而使患者的卵泡數量增加、卵泡趨優勢發育，并會提高患者的卵泡排出能力，從而使患者生育能力得到明顯改善，最終提高臨床妊娠率。當然，以上推測需進一步實驗數據驗證支持。

綜上，本研究發現針灸“調經促孕”可良性調整POI患者血清性激素水平、有效增加AFC數量并使Kuppermann自評量表和SAS量表評分得到明顯良性改善，且安全性可靠，臨床療效可靠，值得臨床推廣。當然，本研究樣本量偏少，未來研究需進一步擴充多中心、大樣本的研究，設立對照組，增加隨訪期，并適當增加基礎性機制研究以期獲得更加可信的臨床療效評估證據。