長蛇灸治療強直性脊柱炎臨床觀察及安全性系統(tǒng)評價*

黃 輝 耿樂樂 胡秀武 江曉鳴 宣逸塵

強直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis, AS)是一種起病緩慢而隱匿,以骶髂關(guān)節(jié)和脊柱附著點炎癥為主要癥狀的疾病，常伴有腰背部疼痛、外周關(guān)節(jié)炎及消瘦等癥狀[1]。本病好發(fā)年齡為20～30歲[2]，患病男女比例約為2.7∶1[3]。AS在我國發(fā)病率約為0.3%[1]。研究顯示[4-12]，AS患者伴隨多種疾病的風險增加，如心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、2型糖尿病、中風、癌癥、抑郁等。

AS發(fā)病原因及機制尚不明確，目前治療目標仍然是控制疾病癥狀、改善預(yù)后，尚無徹底根治方法。AS的治療以口服藥物為主。口服藥物帶來的不良反應(yīng)及經(jīng)濟負擔是制約患者治療的重要因素，針灸等中醫(yī)傳統(tǒng)療法的安全性、有效性可以對AS的臨床治療帶來更多優(yōu)效選擇。研究[13]顯示AS是長蛇灸療法的優(yōu)勢病種，故長蛇灸可作為AS臨床治療方法的優(yōu)效選擇。長蛇灸對AS的治療受到越來越多的認可。目前有關(guān)長蛇灸治療AS的系統(tǒng)評價或Meta分析在一定程度上證明了長蛇灸治療該病的優(yōu)勢[14,15]，但是這些研究納入了針刺結(jié)合其他療法的隨機對照試驗，并未評價單純針刺治療AS療效及安全性，故本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價的研究方法，通過全面搜集資料，評價單純長蛇灸治療AS的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型語種為中文及英文的長蛇灸治療AS的隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象均符合診斷標準，診斷為強直性脊柱炎。并參照1984年美國風濕病學(xué)會修訂的診斷標準、1999年張乃崢《臨床風濕病學(xué)》或2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的診斷標準。

1.1.3 干預(yù)措施試驗組為單純長蛇灸療法，灸量和療程不限；對照組為非長蛇灸療法。

1.1.4 結(jié)局指標總有效率，血沉(ESR)，C反應(yīng)蛋白(CRP)，腫瘤壞死因子α(TNF-α)，白細胞介素-12(IL-12)。

1.2 排除標準①研究進展、分子實驗及臨床經(jīng)驗等非臨床隨機對照試驗；②數(shù)據(jù)及發(fā)表重復(fù)的試驗；③提取數(shù)據(jù)不充分的試驗；④護理方面的研究。

1.3 檢索策略計算機檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建庫到2019年8月以來的中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(WF)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡(luò)(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library。采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進行檢索，中文檢索詞為“長蛇灸”“鋪灸”“督灸”“強直性脊柱炎”“隨機對照”等，英文檢索詞為“l(fā)ong-snake moxibustion”“spreading moxibustion”“ankylosing spondylitis”“randomized controlled”“RCT”等。同時，輔以手工檢索相關(guān)文獻。

1.4 文獻篩選采用NoteExpress文獻管理軟件結(jié)合人工輔助操作將檢索出的所有文獻進行查重，剔除重復(fù)發(fā)表文獻。由2名研究人員按照文獻的納入及排除標準剔除明顯不合格的文獻，并從剩下的文獻中確定納入文獻。若在文獻篩選過程中，2名研究人員出現(xiàn)意見分歧，需通過協(xié)商解決，如未能得出協(xié)商結(jié)果則通過第3位研究人員進行評價，確定納入文獻。

1.5 數(shù)據(jù)提取由2名研究人員對最終納入的文獻進行全文閱讀，并進行數(shù)據(jù)提取。提取文獻的發(fā)表時間、基線情況、研究方案、隨機方法、療程、療效指標、干預(yù)措施、作者姓名、文獻來源、樣本量、分配隱藏、盲法實施、失訪或脫落報道、不良事件等數(shù)據(jù)。

1.6 文獻質(zhì)量評價2位研究人員根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)中隨機對照試驗的偏倚風險評估法，通過評價納入文獻是否采用隨機對照試驗、正確的分配隱藏、盲法，結(jié)局數(shù)據(jù)是否完整、是否存在選擇性報告或其他偏倚因素來分析文獻的質(zhì)量，若有分歧聽取第三方意見，并達成一致。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法采用Cochrane國際協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3.3軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)差 (Mean Difference, MD)表示, 計數(shù)資料采用相對危險度 (Relative Risk, RR) 表示。各研究間異質(zhì)性通過Q檢驗及I2分析,P≥0.10, I2≤50%, 認為研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；P<0.10, I2>50%，認為研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，若異質(zhì)性較大則采用敏感性分析，逐一剔除各研究數(shù)據(jù)合并效應(yīng)量，明確結(jié)果的穩(wěn)定性與可靠性。各效應(yīng)量采用95%可信區(qū)間(confidence interval, CI)表示，P<0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對6項以上(含6項)研究繪制漏斗圖，提示研究是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果共獲取275篇文獻，經(jīng)NoteExpress軟件查重后得150篇。閱讀題目及摘要后余85篇。對剩下文獻進行全文閱讀，最終納入英文文獻1篇，中文文獻7篇。

2.2 納入研究的一般情況納入8項研究，共654例患者，試驗組362例，對照組292例。試驗組干預(yù)措施均為單純長蛇灸療法，對照組干預(yù)措施為常規(guī)西藥和針刺療法，其中有5項研究為常規(guī)西藥，3項研究為針刺療法。見表1。

2.3 納入研究的診斷標準5項研究參照1984年美國風濕病學(xué)會修訂的強直性脊柱炎診斷標準，2項研究參照1999年張乃崢《臨床風濕病學(xué)》，1項研究參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。

2.4 納入研究的療效標準1項參照1994年《中醫(yī)病證診斷療效標準》，3項參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，1項參照1995年蔣明《風濕病學(xué)》，1項參照第一屆全國中西醫(yī)結(jié)合風濕病類疾病學(xué)術(shù)會議修訂的療效標準，1項療效標準自擬，1項未描述療效標準。

表1 納入研究基本特征

2.5 納入研究的質(zhì)量評價2項研究采用計算機軟件進行隨機分配，1項研究采用隨機數(shù)字表，其余試驗僅有隨機字樣。8項研究均未描述分配隱藏、盲法、病例脫落及隨訪情況。所有研究的信息均不足以判斷是否存在選擇性報告且未能獲取其他偏倚來源。見表2。

2.6 Meta分析與敏感性分析結(jié)果

2.6.1 總有效率共6項試驗報道了長蛇灸與對照組治療強直性脊柱炎總有效率差異。異質(zhì)性檢驗P=0.37，I2=7%，具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：RR=1.21，95%CI(1.12，1.31)，P=0.00001<0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明長蛇灸治療強直性脊柱炎的臨床療效優(yōu)于非長蛇灸。見圖1。逐項剔除進行敏感性分析，結(jié)果無顯著改變，表明Meta分析結(jié)果較可靠。

表2 納入研究的質(zhì)量評價

圖1 總有效率Meta分析

2.6.2 ESR水平共3項試驗報道長蛇灸與對照組治療強直性脊柱炎ESR數(shù)值差異。異質(zhì)性檢驗P=0.00001，I2=99%，具有高度異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：MD=-2.75，95%CI(-18.31，12.80)，P=0.73>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，無充分證據(jù)表明長蛇灸治療強直性脊柱炎在降低ESR方面優(yōu)于非長蛇灸。見圖2。但研究結(jié)果存在高度異質(zhì)性，查閱各原始文獻后發(fā)現(xiàn)，其中一項研究試驗組與對照組治療前ESR存在統(tǒng)計學(xué)差異，認為可能是較大異質(zhì)性的原因，故此研究結(jié)果有待進一步驗證。

圖2 ESR的Meta分析

2.6.3 CRP水平共3項試驗報道長蛇灸與對照組治療強直性脊柱炎CRP數(shù)值差異。異質(zhì)性檢驗P<0.00001，I2=98%，具有高度異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：MD=2.68，95%CI(-8.92，14.28)，P=0.65>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，無充分證據(jù)表明長蛇灸治療強直性脊柱炎在降低CRP方面優(yōu)于非長蛇灸。見圖3。但研究結(jié)果存在高度異質(zhì)性，查閱各原始文獻后發(fā)現(xiàn)，其中一項研究試驗組與對照組治療前CRP存在統(tǒng)計學(xué)差異，認為可能是較大異質(zhì)性的原因，故此研究結(jié)果有待進一步驗證。

圖3 CRP的Meta分析

2.6.4 TNF-α水平共3項試驗報道長蛇灸與對照組治療強直性脊柱炎TNF-α數(shù)值差異。異質(zhì)性檢驗P=0.87，I2=0%，具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：MD=-1.12，95%CI(-1.58，-0.67)，P<0.00001，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明長蛇灸治療強直性脊柱炎在降低TNF-α方面優(yōu)于非長蛇灸。見圖4。逐項剔除進行敏感性分析，結(jié)果無顯著改變，表明Meta分析結(jié)果較可靠。

2.6.5 IL-12水平共2項試驗報道長蛇灸與對照組治療強直性脊柱炎IL-12數(shù)值差異。異質(zhì)性檢驗P=0.36，I2=0%，具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：MD=-27.74，95%CI(-36.82，-18.65)，P<0.00001，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明長蛇灸治療強直性脊柱炎在改善IL-12方面優(yōu)于非長蛇灸。見圖5。

圖4 TNF-α的Meta分析

圖5 IL-12的Meta分析

2.7 安全性評價僅1項[20]研究報告不良反應(yīng)，試驗組有1例患者皮膚出現(xiàn)水泡，對癥處理癥狀減退。

2.8 發(fā)表偏倚對納入的6項關(guān)于長蛇灸治療強直性脊柱炎總有效率進行Meta分析，繪制漏斗圖表明可能存在發(fā)表性偏倚。見圖6。

圖6 總有效率漏斗圖

3 討論

中醫(yī)學(xué)認為AS歸“痹病”范疇，中醫(yī)名家焦樹德[24,25]命名其為“大僂”，認為本病以腎督空虛為主要病機。AS治療宜補腎強督，佐以祛風散寒、祛瘀通絡(luò)等。長蛇灸又稱鋪灸、督灸，取穴多用大椎至腰俞間督脈段，可灸全段或分段，其施術(shù)面積廣,時間長,火力足,具有溫補督脈、強壯真元、調(diào)和陰陽、溫通氣血的功效，可作為AS臨床治療的有效方法。諸多臨床隨機對照試驗報道以及基于這些報道的系統(tǒng)評價或Meta分析提供了長蛇灸治療AS的客觀證據(jù)，但仍存在一定不足。

袁佳夢[14]對督灸在AS治療中的系統(tǒng)評價納入了5篇文獻，但因但所選文獻的試驗設(shè)計以及討論不夠完善，且各試驗之間的差異較大，因此不符合 Meta 分析的條件，只進行定性分析，結(jié)果提示臨床中使用督灸治療強直性脊柱炎有效。杜思思等[15]研究納入了8項督灸治療AS的隨機對照試驗研究，Meta分析結(jié)果提示督灸或督灸治療為主的治療組總有效率及血沉值改善程度均優(yōu)于其他治療組。分析這項研究的納入文獻，治療組干預(yù)措施包括督灸或督灸結(jié)合其他治療方法，僅納入2篇單純使用督灸治療AS的隨機對照試驗，不利于長蛇灸真實療效的對分析，分析結(jié)果缺乏準確性。

本研究優(yōu)勢在于所納入文獻均為單純使用長蛇灸作為治療組干預(yù)措施的臨床隨機對照試驗研究，結(jié)果更加客觀、準確體現(xiàn)出長蛇灸治療AS的優(yōu)勢。與此同時，本研究仍存在一定局限性：①治療組干預(yù)措施雖然都是長蛇灸，但艾灸介質(zhì)不統(tǒng)一，包括生姜、麝蝥粉等；②本研究所納入文獻所發(fā)表期刊或平臺質(zhì)量普遍不高，文獻質(zhì)量及真實性有待考究；③納入文獻中，2項研究采用計算機軟件進行隨機分配，1項研究采用隨機數(shù)字表，其余試驗僅有隨機字樣，同時所有納入文獻均未描述分配隱藏、盲法、病例脫落及隨訪情況，文獻提供信息不足，未能獲取其他偏倚來源。

綜上所述，長蛇灸治療AS相較于藥物或針刺等治療，具有一定療效優(yōu)勢，在降低或改善TNF-α、IL-12方面優(yōu)于對照組，且安全性高，可作為臨床治療AS的有效、安全手段。但在本研究中發(fā)現(xiàn)現(xiàn)階段長蛇灸治療AS的臨床隨機對照試驗質(zhì)量普遍不高，建議進一步規(guī)范臨床試驗設(shè)計方案, 詳細報告隨機方案、分配隱藏、病例脫落及隨訪情況，統(tǒng)一干預(yù)措施及對照措施等，為臨床提供更高質(zhì)量證據(jù)。