13例暴發(fā)性1型糖尿病臨床特點(diǎn)分析

鄭曉雪，湯佳珍

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南昌 330006)

暴發(fā)性1型糖尿病(FT1DM)是2000年日本學(xué)者IMAGAWA等[1]提出的特殊類型的糖尿病，因大部分缺少特異性自身抗體證據(jù)，目前世界衛(wèi)生組織(WHO)暫把它歸屬于1B型1型糖尿病，其特點(diǎn)是呈超急性起病，癥狀出現(xiàn)幾天內(nèi)就發(fā)展成酮癥或酮癥酸中毒(DKA),嚴(yán)重的高糖狀態(tài)與輕度增高的糖化血紅蛋白(HbAlc)呈不對(duì)稱性改變，胰島β細(xì)胞功能近乎完全喪失。因本病的發(fā)病率相對(duì)較低且起病急驟伴呼吸道或消化道的前驅(qū)癥狀，易造成誤診、漏診。本研究回顧性分析13例FT1DM患者的臨床特點(diǎn)，為臨床對(duì)于該病的診治提供一定參考依據(jù)，加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)FT1DM的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014—2019年于南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院符合2012年IMAGAWA等[2]制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)而被確診為FT1DM患者13例。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：1)高血糖癥狀1周內(nèi)出現(xiàn)酮癥或DKA；2)初診血糖>16 mmol·L-1和首診HbAlc<8.7%；3)起病時(shí)血清空腹C肽(FCP)<100 pmol·L-1(0.3 ng·mL-1)和餐后C肽(PCP)<170 pmol·L-1(0.5 ng·mL-1)；同時(shí)滿足上述3條可診斷為FT1DM。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)既往有糖尿病病史，已經(jīng)開(kāi)始降糖治療者；2)影像學(xué)提示存在胰腺炎者。

1.3 觀察指標(biāo)

1)記錄患者的臨床特點(diǎn)，包括年齡、性別、病程、是否與妊娠有關(guān)、臨床表現(xiàn)(發(fā)熱、呼吸道癥狀、惡心嘔吐)、家族史、是否合并低T3綜合征。低T3綜合征：即非甲狀腺病態(tài)綜合征，指非甲狀腺疾病患者中，血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)低于參考范圍下限，伴或不伴游離甲狀腺素(FT4)及促甲狀腺激素(TSH)的改變，常見(jiàn)于危重疾病患者。

2)記錄患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括：初診血糖(BS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹C肽(FCP)、餐后2 h血糖(2 h-CP)、動(dòng)脈血pH值、白細(xì)胞數(shù)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌酐、血鉀、甲狀腺功能。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 13例FT1DM的臨床特點(diǎn)分析

2014—2019年因酮癥酸中毒起病在本院住院治療并被診斷為FT1DM的患者13例，其中男4例、女9例(6例與妊娠相關(guān))；4例患者起病發(fā)生在妊娠中晚期(妊娠27～39周)，其中3例因腹痛就診發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)死胎及酮癥酸中毒，1例患者于產(chǎn)前8 h查生化及尿常規(guī)提示糖尿病性酮癥，自身無(wú)明顯不適，產(chǎn)后3 h突發(fā)胸悶、惡心嘔吐，輔助檢查提示酮癥酸中毒，其娩出胎兒為正常胎兒；2例為產(chǎn)后1個(gè)月左右發(fā)病，其胎兒均為正常胎兒，其中1例病程中先后發(fā)生過(guò)意識(shí)障礙及心臟驟停。起病年齡在15～60歲、平均(30.62±12.66)歲，病程1～7 d、平均(3.46±2.11)d。僅有1例有2代內(nèi)直系親屬患有糖尿病。臨床癥狀主要表現(xiàn)為：發(fā)熱5例、咳嗽咳痰等呼吸道癥狀1例、腹痛6例、惡心嘔吐10例，有1例患者在發(fā)病前曾發(fā)生過(guò)中草藥所致的全身過(guò)敏性反應(yīng)。11例患者檢測(cè)了甲狀腺功能，有8例(72.73%)患者合并有低T3綜合征。有1例患者并發(fā)橫紋肌溶解，1例患者發(fā)生心臟驟停。13例FT1DM患者的臨床特點(diǎn)見(jiàn)表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析

所有患者起病時(shí)都呈現(xiàn)為嚴(yán)重的高糖狀態(tài)[初診血糖(34.87+6.68)mmol·L-1][參考范圍：(3.9～6.1)mmol·L-1]，而HbA1c僅輕度升高(7.07%±0.45%)(參考范圍：4.5%～6.5%)，當(dāng)高糖狀態(tài)及酮癥酸中毒糾正后查空腹C肽為(0.10±0.06)ng·mL-1(參考范圍：0.28～2.16 ng·mL-1)，餐后2 hC肽為(0.11±0.06)ng·mL-1，表明胰島β細(xì)胞功能近乎完全喪失，動(dòng)脈血?dú)庠?.99～7.33(參考范圍：7.35～7.45)，白細(xì)胞全部呈升高改變[(26.42±6.52)×109L-1][參考范圍：(3.5～9.5)×109L-1]，肌酸激酶[參考范圍：(50～310)U·L-1]有不同程度升高，其中1例患者并發(fā)了橫紋肌溶解，最高肌酸激酶達(dá)52 370 U·L-1，總體ALT、AST升高不明顯，僅1例因發(fā)生橫紋肌溶解而顯著升高。同時(shí)伴有嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂，最低血鉀2.7 mmol·L-1，最高血鉀7.74 mmol·L-1[參考范圍(3.5～5.5)mmol·L-1]，有11例患者發(fā)生腎前性腎功能不全。13例FT1DM患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)見(jiàn)表2。

表1 13例FT1DM患者的臨床特點(diǎn)

表2 13例FT1DM患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

2.3 治療結(jié)果

13例患者經(jīng)補(bǔ)液、強(qiáng)化降糖后均好轉(zhuǎn)出院，出院時(shí)沿用住院期間強(qiáng)化治療方案，電話隨訪至2019年12月所有患者均一直使用胰島素治療。

3 討論

暴發(fā)性1型糖尿病最先在日本報(bào)道，之后亞洲各地區(qū)均開(kāi)始陸續(xù)有病例的報(bào)道，而歐美地區(qū)則少見(jiàn)。2003年日本一項(xiàng)全國(guó)性調(diào)查數(shù)據(jù)顯示以DKA起病的1型糖尿病中，F(xiàn)T1DM占19.4%，2007年一項(xiàng)調(diào)查顯示韓國(guó)的FT1DM占新發(fā)病TIDM的7.1%[3]，在中國(guó)，不同醫(yī)院的小樣本顯示FTIDM占以DKA起病的1型糖尿病的2.3%～16.3%[4]。

FT1DM的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其具體發(fā)病機(jī)制目前并不十分明確，可能與基因易感、病毒感染、妊娠反應(yīng)、免疫反應(yīng)相關(guān)。研究[5]發(fā)現(xiàn)與FT1DM相關(guān)的基因?yàn)镠LA-DQ和HLA-DR。大部分FT1DM患者在發(fā)病前出現(xiàn)流感樣或胃腸炎樣的前驅(qū)感染癥狀，并且相應(yīng)病毒血清抗體為陽(yáng)性，說(shuō)明特定病毒感染可觸發(fā)FT1DM,目前已知的病毒包括薩科奇病毒(B1、B3、B4、A4、A5、A6)、輪狀病毒、巨細(xì)胞病毒、人類皰疹病毒、EB病毒、腮腺炎和細(xì)小病毒B19[6]。

病例6是在使用中草藥外敷后所致的全身超敏反應(yīng)后20 d出現(xiàn)酮癥酸中毒表現(xiàn)而被診斷為FT1DM，藥物誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)綜合征(DIHS)在急性期輕度表現(xiàn)為廣泛性皮疹，重度則表現(xiàn)為致命性的多器官功能障礙，在恢復(fù)數(shù)周甚至數(shù)月仍有發(fā)生自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如甲狀腺炎、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。其致病機(jī)制可能與人類皰疹病毒(HHV)，特別是HHV-6的重新激活密切相關(guān)[7]，其具體的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究，而目前已經(jīng)報(bào)道出的能引起DISH而致暴發(fā)性1型糖尿病的藥物包括：卡馬西平、美西律、米諾環(huán)素、別嘌呤醇、二氨基二苯砜和氨苯砜、青霉素、雙氯芬酸、布洛芬、阿莫西林/克拉維酸鉀[8]，因此當(dāng)臨床患者在使用上述藥品而出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)后特別是出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐及意識(shí)改變的患者應(yīng)想到FT1DM的可能，需早期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖，做到對(duì)該疾病的早發(fā)現(xiàn)早治療，預(yù)防其向嚴(yán)重代謝紊亂及多器官損害發(fā)展。

妊娠婦女是FT1DM的高危人群，特別是妊娠后3個(gè)月及分娩后2周內(nèi)發(fā)病較多見(jiàn)。本次研究的9例女性患者中有6例與妊娠相關(guān)(4例為妊娠晚期，2例為產(chǎn)后1月內(nèi))。眾所周知，妊娠前后孕婦的免疫狀態(tài)會(huì)發(fā)生巨大改變，妊娠所致患者機(jī)體的免疫狀態(tài)改變很可能是導(dǎo)致FT1DM的重要原因。本研究中有3例妊娠晚期發(fā)病患者其妊娠結(jié)局為死胎，1例為產(chǎn)后1個(gè)月發(fā)病，病程中出現(xiàn)了心臟驟停，說(shuō)明與非妊娠相比，妊娠患者的酮癥酸中毒表現(xiàn)更為嚴(yán)重，且其發(fā)生死產(chǎn)、流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)極高，病情兇險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)引起高度重視。

綜上所述，F(xiàn)T1DM主要的臨床特點(diǎn)為：發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，先天因素與后天環(huán)境相互作用所致，主要與基因、特定病毒感染、妊娠、過(guò)度免疫激活相關(guān)，起病年齡較晚，呈超急性起病，發(fā)病前多有前驅(qū)癥狀包括流感樣癥狀如發(fā)熱或上呼吸道感染等，胃腸道癥狀如腹痛、惡心、嘔吐等，初診時(shí)血糖水平極高，而HbA1c正常或稍偏高，并很快進(jìn)展為酮癥或酮癥酸中毒，胰島β細(xì)胞功能幾乎完全被破壞且呈不可逆性改變，C肽水平極低且?guī)缀鯚o(wú)峰值出現(xiàn)，常并發(fā)肝、腎、心臟、肌肉等多個(gè)臟器損害，多伴有胰腺外分泌酶的增高，而胰腺B超或CT未發(fā)現(xiàn)異常，經(jīng)強(qiáng)化治療高糖毒癥改善后無(wú)蜜月期，一經(jīng)診斷，需終身使用胰島素治療。