人胎盤片對卵巢功能減退患者體外受精-胚胎移植結局的影響

曲曉力，楊海艷，韋 靜，蔣嬪娥

(柳州市工人醫院、廣西醫科大學附屬第四醫院婦產科，廣西 柳州 545005)

卵巢功能減退(DOR)是指40歲以前的孕齡期女性由于各種原因引起卵巢產生卵子能力減退及卵母細胞的質量下降，繼而導致生育能力下降及性激素的缺乏。如果DOR合并女性不孕，診治難度更大，往往會出現輔助生殖技術助孕應用外源性促排卵藥物劑量增加和獲卵數減少，進而導致周期取消率高、臨床妊娠率低等不良助孕結局[1]。如何選擇有效的藥物改善DOR需要輔助生殖技術助孕成為生殖專家探討的熱點和難點。人胎盤片主要為健康人胎盤粉，含活性多肽，少量甾體激素，各種免疫球蛋白，另外含有人體必需的各種氨基酸、維生素和微量元素，主要用于神經衰弱、子宮發育不良、不孕癥等[2-3]。人胎盤片對不孕癥合并子宮內膜薄和月經失調有一定療效[4]。前期本課題組研究[5]顯示人胎盤片可降低DOR患者的基礎卵泡刺激激素(FSH)和雌激素(E)，改善卵巢動脈血供，推斷可能與卵泡發育、排卵、妊娠結局存在密切關系。本研究探討人胎盤片對DOR患者體外受精-胚胎移植(IVF-ET)結局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月至2019年12月在柳州市工人醫院生殖醫學中心接受體外受精(IVF)治療的DOR患者180例,按治療方法的不同分為研究組和對照組。2組患者年齡、體重指數(BMI)、不孕年限、基礎FSH(bFSH)、竇卵泡計數(AFC)和抗苗勒管激素(AMH)等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般情況比較

1.2 診斷和排除標準

1)DOR診斷標準：①年齡<40歲；②有正常的月經及生育史，突然出現月經稀少，甚至閉經；③月經第2—5天查：10 U·L-140歲；②3個月內應用激素類藥物治療；③雙側卵巢或單側卵巢切除引起的DOR；④合并心腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病、精神病；⑤患有乳腺腫瘤；⑥原因不明的陰道出血未治愈及子宮內膜增生；⑦未按規定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效判斷。

1.3 促排卵方案和IVF-ET

所有患者均采用黃體期短效長方案，于月經前7～8 d給予促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)0.05 mg·d-1降調節，第14天開始外源性Gn類藥物，Gn啟動量為300 U·d-1。研究組自本次月經干凈口服人胎盤片(湖南一格制藥有限公司，規格0.25 g)，0.75 g·次-1，2次·d-1，直至妊娠3個月停用。定期超聲檢測卵泡、內膜和激素水平，當1～2個主導卵泡直徑≥18 mm時，當晚21：30皮下注射重組人絨毛膜促性腺激素(艾澤)250 μg，36 h后取卵，術后給予黃體支持。取卵后第3天符合條件移植卵裂期胚胎，不合符合條件冷凍胚胎。

1.4 胚胎評分標準

Ⅰ級：卵裂球大小均勻，無碎片；Ⅱ級：卵裂球大小均勻或輕度不均，碎片<20%；Ⅲ級：卵裂球大小均勻或輕度不均，碎片20%～50%；Ⅳ級：卵裂球大小不均，碎片>50%[6]。將取卵后第3天形成6～10個卵裂球，評分在Ⅰ—Ⅱ級的胚胎定義為優質胚胎，Ⅰ—Ⅲ級的胚胎為可利用胚胎。移植后第14天測血β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)確定是否妊娠，移植后4周超聲檢查確定是宮內妊娠還是宮外孕，確定臨床妊娠。

1.5 觀察指標

1)HCG日子宮內膜厚度(Em)、阻力指數(RI)、A型子宮內膜率。

2)Gn用藥時長和總量、獲卵數、優胚數、臨床妊娠率(臨床妊娠數/移植周期數×100%)、流產率(12周內自然流產周期數/臨床妊娠周期數×100%)。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 2組HCG日Em、RI和A型子宮內膜率比較

研究組HCG日的Em和A型子宮內膜率均高于對照組，RI低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 2組HCG日Em、RI和A型子宮內膜率比較

2.2 2組促排卵后各項指標比較

2組Gn總量、Gn時長和流產率比較差異無統計學意義(P>0.05)，研究組獲卵數、優胚率和臨床妊娠率高于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 2組促排卵后各項指標的比較

3 討論

卵巢儲備功能指卵巢皮質區卵泡生長發育形成可受精卵母細胞的能力、卵巢內存留卵泡的數量和質量，反映女性的生育潛能[6]。卵巢儲備功能下降主要是卵子數量和質量下降，一般伴隨有AMH減低、基礎AFC減低、bFSH升高、基礎E2升高，FSH/黃體生成激素(LH)升高等實驗室結果改變[7]。DOR病因比較復雜，與患者遺傳易感性、醫源性、免疫與感染、環境、社會心理和生活方式及其他因素相關，少部分原因不明。DOR往往是卵巢早衰發展中的一個過程，早期發現、診斷和治療尤為重要。女性不孕癥若合并DOR需要IVF-ET助孕治療，很容易出現卵巢低反應直接影響試管助孕結局，相較于同齡試管助孕的患者，需要付出更多的時間、應用更多的輔助藥物、承受更多的經濟負擔和心理壓力。因此DOR在輔助生殖技術中越來越受到生殖科醫生關注和重視。

人胎盤在祖國醫學稱為“紫河車”。李時珍《本草綱目》有記載“其味咸、性溫、無毒。甘能補虛，咸能入腎，性溫有暖宮溫腎之力”；《本草拾遺》謂其“主氣血羸瘦，婦人勞損”；《本草再新》謂其“大補元氣，理血分”；《劉奉五婦科經驗選》謂其“為血肉有情之品、咸平兼溫，入腎，補腎益精血，主治氣血虧虛、五勞七傷，女子月經量少，月經不調等癥”[2]。人胎盤片主要為健康人胎盤粉，含活性多肽，少量甾體激素，各種免疫球蛋白，另外含有人體必需的各種氨基酸、維生素和微量元素，主要用于神經衰弱、子宮發育不良、不孕癥等治療[2-3]。人胎盤片對不孕癥合并子宮內膜薄和月經失調有一定療效[4]。本課題組前期研究[5]表明人胎盤片可改善DOR患者的卵巢功能，可降低bFSH和E2，降低子宮內膜RI，增加Em。

本研究在前期臨床研究基礎上進一步探索人胎盤片對DOR不孕女性IVF-ET助孕結局的影響。本研究結果提示應用人胎盤片可提高DOR不孕患者子宮內膜的容受性，與汪茜等[8]研究結果較為一致。汪茜等[8]研究結果提示人胎盤片能有效改善多囊卵巢綜合征患者克羅米芬促排卵周期的子宮內膜容受性，效果優于戊酸雌二醇，且子代安全性更好。正常的卵巢功能發揮依賴于豐富的血供和血流，若卵巢動脈血供充足，則可維持卵巢激素的正常分泌，且與卵泡發育、排卵和妊娠結局存在著密切的關系。

王田平等[9]研究證實，當卵巢血流RI升高時，血流阻力大、灌注差，會對激素的分泌產生影響，降低子宮內膜容受性，且血供不足也會對卵泡的發育造成影響。張珊珊[10]研究也指出，當RI<0.60時，妊娠率可明顯提高，相反當RI升高時，妊娠率則呈下降趨勢，本課題組前期研究[5]也顯示人胎盤有助于降低卵巢血流阻力。本研究提示人胎盤片可以增加卵子個數，提高胚胎的質量，提高臨床妊娠率，可能是通過改善卵巢血供和分泌營養卵巢因子起作用。需從分子生物學和基礎研究進一步探索人胎盤片提高子宮內膜容受性和改善卵巢功能及妊娠結局的原因。

綜上所述，在DOR合并不孕的患者IVF-ET助孕中應用人胎盤片改善促排卵的結局效果顯著，可有效改善卵巢功能和子宮內膜容受性。