原發性巨塊型肝癌的治療(附2例報告)

李敏朋，俞淵，許斌，潘孟，潘壯，陳金梅

1 廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西南寧530023；2 廣西中醫藥大學

原發性肝癌是我國發病率第4位、死亡率第3位的常見惡性腫瘤[1]，慢性乙型肝炎病毒感染是引起肝癌發病的重要危險因素[2]。由于肝癌早期癥狀不明顯，腫瘤進展較快，很多患者確診肝癌時已屬中晚期，錯過根治性手術切除的最佳時機，預后生存期較短[3]。對于難以切除的中晚期肝癌，我國2019年版原發性肝癌診療規范、ESMO指南及NCCN指南[4-6]均推薦以肝臟血管性介入治療為主的治療方案。近年的研究發現，部分中晚期肝癌患者可以通過肝動脈灌注化療聯合靶向藥物及免疫治療等綜合治療的方法使腫瘤縮小，為根治切除創造條件，延長患者的生存時間[7-8]。本研究回顧性分析了2例腫瘤占比較大而不可直接切除的原發性巨塊型肝癌患者的治療過程，總結原發性巨塊型肝癌的有效治療方法，現報告如下。

1 臨床資料

患者1，女性，50歲，因“上腹部疼痛10余天”入院?；颊咦栽V2019年12月22日無明顯誘因下出現上腹部疼痛，呈陣發性燒灼痛，無放射痛，無心慌胸悶等不適，發病后于2019年12月28日至廣西桂平市人民醫院就診，實驗室檢查結果顯示，甲胎蛋白>1 210 ng/mL、糖類抗原199(CA199)54.4 U/mL，胸部+上腹部CT平掃結果提示肝Ⅷ～Ⅴ段占位性病變，考慮為原發性巨塊型肝癌。2020年1月2日，來我院門診就診，詢問相關病史及查體后擬“原發性巨塊型肝癌”收住入院。患者生命體征正常，心肺查體未發現異常，腹部平坦，腹壁靜脈未見明顯曲張，腹軟，右上腹有壓痛，無反跳痛，肝—頸靜脈回流征(-)，右上腹肋弓下可觸及肝臟，腹部叩診呈鼓音，肝區叩擊痛陽性，移動性濁音陰性。患者既往有慢性乙型病毒性肝炎病史20余年，口服恩替卡韋治療。實驗室檢查結果顯示，丙氨酸轉氨酶43 U/L、天冬氨酸轉氨酶117 U/L、白蛋白34.7 g/L、甲胎蛋白>2 000 ng/mL；血尿便三大常規、血生化未見明顯異常。上腹部MRI平掃提示肝右前葉見大小約10.6 cm×10.1 cm×9.5 cm類圓形異?；祀s信號灶，T1WI呈低信號為主，T2WI呈高信號為主。上腹部MRI增強掃描呈明顯不均勻強化，動脈期強化明顯，靜脈期及平衡期強化減弱，見大片無強化區；門脈右支受壓變窄，未見明確充盈缺損；肝實質信號欠均勻。結合患者癥狀體征及輔助檢查，診斷為原發性巨塊型肝癌、慢性乙型病毒性肝炎。

患者2，男性，55歲，因“右上腹疼痛11天”入院?；颊咦栽V2019年11月1日無明顯誘因下出現右上腹部疼痛，呈陣發性脹痛，休息后無明顯緩解，無身目黃染，無發熱惡寒等不適，發病后于2019年11月2日至廣西南寧市第二人民醫院就診，查腹部彩超提示肝內實質性占位病變，肝癌可能。2019年11月11日，來我院門診就診，經診查后擬“肝內占位性病變：原發性肝癌？”收住入院。患者否認高血壓病、結核等病史，有煙酒史20余年，有食用生魚片史。患者生命體征正常，心肺查體未發現異常，腹部膨隆，腹壁靜脈不明顯，腹軟，腹肌不緊張，右上腹壓痛，無反跳痛，肝—頸靜脈回流征陰性，右側肋弓下可觸及肝臟；腹部叩診呈鼓音，液波震顫陰性，移動性濁音陰性，肝區叩擊痛陽性，腸鳴音正常。實驗室檢查結果顯示，丙氨酸轉氨酶53 U/L、天冬氨酸轉氨酶40 U/L、白蛋白54.3 g/L、甲胎蛋白65.70 ng/mL、癌胚抗原7.43 ng/mL，糖類抗原125 56 U/mL，乙肝表面抗體25.09 mIU/mL、乙肝E抗體25.09 mIU/mL、乙肝核心抗體25.09 mIU/mL；血尿便常規、血生化未見明顯異常。上腹部MRI平掃+增強顯示，肝右葉增大，肝內見多發大小不等腫塊影，較大者位于肝右葉，大小約14.9 cm×14.7 cm×12.4 cm，邊界清楚，T1WI呈稍低信號，T2WI呈稍高信號，內見不規則T1WI更低信號、T2WI更高信號影，增強掃描期腫塊實質部分可見強化，強化程度高于周圍肝實質，內見不規則T1WI更低信號、T2WI更高信號影，增強掃描動脈期腫塊實質部門可見強化，強化程度高于周圍肝實質，但低于同層主動脈，內見不規則血管影；門脈期及平衡期強化略減退，略低于周圍肝實質信號，內見并不規則未強化區。門脈主干及左右支未見增粗，增強未見充盈缺損影。肝內外膽道稍擴張，以肝右葉明顯。膽囊大小、形態正常。結合患者癥狀體征及輔助檢查結果，診斷為原發性巨塊型肝癌、慢性乙型病毒性肝炎。

2 治療方法及結果

患者1入院后完善相關檢查，鑒于患者肝臟腫瘤占比較大，不能直接實施腫瘤根治性切除術，經多學科團隊協作專家組(MDT)討論，征求患者同意并簽署相關知情同意書后，分別于1月6日、3月2日在局麻下行肝動脈灌注化療，化療方案為FOLFOX方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)。4月20日復查上腹部MRI平掃+增強，結果顯示肝右前葉見一大小約7.8 cm×7.0 cm×7.7 cm類圓形異?；祀s信號灶，T1WI呈低信號為主，內見小斑片狀低、稍高信號灶，T2WI呈高信號為主，邊緣見環線樣低信號，病灶內可見彌散受限，增強掃描邊緣見斑片狀明顯不均勻強化灶，動脈期強化明顯，靜脈期及平衡期強化程度減弱，內見大片無強化區。肝S5段見一動脈期異常強化結節，大小約0.5 cm×0.4 cm，門脈期及延遲期呈低信號。門脈右支受壓變窄，未見明確充盈缺損。患者經兩次化療后，肝內腫瘤較前縮小，采用三維可視化技術重建肝臟腫瘤整體形態結構(圖1)，Recist療效評價達到PR級，達到臨床手術指征，于4月22日在全麻下行復雜肝癌切除術，術程順利。術后病理診斷：(肝腫瘤)低分化肝細胞性肝癌，腫物大小約8.0 cm×7.5 cm×7.2 cm，大部分壞死，僅殘存局灶癌組織，肝組織斷端未見癌組織，未見明確的脈管及神經侵犯，周圍肝組織脂肪變性，匯管區散在淋巴細胞浸潤。術后給予調節免疫、護肝、抑制病毒復制等對癥支持治療。5月3日復查，丙氨酸轉氨酶45 U/L、天冬氨酸轉氨酶42 U/L、白蛋白39 g/L，血常規、電解質等未見明顯異常?；颊咝g后恢復良好，5月5日出院。

圖1 患者1術前采用三維可視化技術重建的肝臟腫瘤整體形態結構

患者2入院后完善相關檢查，鑒于患者肝臟腫瘤較大，不能直接實施腫瘤根治性切除術，經MDT討論，征求患者同意并簽署相關知情同意書后，分別于2019年11月15日、2019年12月16日、2020年3月2日在局麻下行肝動脈灌注化療，化療方案為：FOLFOX方案。2020年4月9日查上腹部MRI平掃+增強，結果顯示，肝右葉增大，約13.5 cm×10.9 cm×11.3 cm，邊緣分葉，T1WI呈稍低信號，T2WI呈稍高信號，內見不規則T1WI更低信號、T2WI更高信號影，增強掃描動脈期腫瘤實質部分可強化，強化程度高于周圍肝實質，內見不規則血管影；門脈期及平衡期強化略減退，略低于周圍肝實質信號，內見不規則未強化區，周圍假包膜延遲強化，臨近肝右靜脈受壓，分界欠清；門脈主干及左右支未見增粗，增強未見充盈缺損；肝內外膽道稍擴張，以肝右葉明顯；膽囊大小、形態正常?；颊呓?次化療后，肝內腫瘤較前縮小，采用三維可視化技術重建肝臟腫瘤整體形態結構(圖2)，Recist療效評價達到PR級，可行手術治療.患者于4月15日在全麻下行復雜肝癌切除術，術程順利。術后病理診斷：(肝腫瘤)肝組織一塊，大小約17 cm×13 cm×12 cm，切面見巨大腫物，大小約13 cm×12 cm×11 cm；鏡下形態結合免疫組化結果，符合中分化肝細胞性肝癌，灶狀區域低分化，腫物距斷端約0.2 cm，可見脈管癌栓累及但未突破被膜，周圍肝組織匯管區灶狀淋巴細胞浸潤。術后予抗感染、護肝等對癥治療。4月26日復查，丙氨酸轉氨酶52 U/L、天冬氨酸轉氨酶38 U/L、白蛋白40 g/L、甲胎蛋白18.16 ng/mL；血常規、電解質未見明顯異常?；颊咝g后恢復良好，于4月27日出院。

圖2 患者2術前采用三維可視化技術重建的肝臟腫瘤整體形態結構

3 討論

研究[9-10]顯示，原發性巨塊型肝癌的根治性治療措施首選外科手術切除。但由于原發性巨塊型肝癌需切除較大范圍的肝臟組織，患者可能因術后殘余肝容積較少而出現肝功能衰竭或消化道大出血的風險，這是限制巨塊型肝癌根治性切除術開展的重要因素之一[11]。自1996年BISMUTH等[12]明確提出轉化降期治療的理念以來，轉化降期治療逐漸成為中晚期肝癌綜合治療的熱點。肝癌的轉化降期治療是指在臨床上經過某種治療或多種治療的聯合處理后把初始不能切除的肝癌轉化為可切除，這將極大提高中晚期肝癌患者的無瘤生存期及生存率，改善患者的生存質量。針對腫瘤的轉化降期治療，方案很多，比如分子靶向藥物治療、免疫治療、放療、化療以及介入治療等[13]。由于全身化療不良反應較大，易造成正常肝實質的損傷，對于難以切除的中晚期肝癌，國內外指南推薦應用肝臟血管性介入治療為主的治療方案，肝動脈灌注化療屬于肝癌的介入治療方法之一。肝臟有肝門靜脈和肝動脈的雙重血供，正常肝實質的血供主要來自肝門靜脈，而肝臟腫瘤的血供主要來自肝動脈，肝動脈灌注化療通過將化療藥物經肝動脈直達腫瘤所在部位，使腫瘤暴露在較高的化療藥物濃度范圍，延長藥效的同時也可減少化療藥物對正常肝實質的損害。既往的隨機多中心研究[8,14]表明，應用FOLFOX方案進行肝癌姑息化療，肝動脈灌注化療的效果明顯優于全身化療，不良反應低于全身化療。對于轉化降期治療的近期效果，臨床上多采用實體腫瘤療效評估標準(Recist)[15]進行評判，療效評價分為四類：①所有目標病灶消失(CR)；②病灶部分退縮，目標病灶最長徑之和減少30%以上(PR)；③病灶穩定，不符合完全緩解、部分緩解和疾病進展條件(SD)；④病灶進展，目標病灶最長徑之和增加20%以上或新發病灶(PD)。

本研究中的2例原發性巨塊型肝癌患者，其臨床表現均以右上腹疼痛為主，有慢性乙型病毒性肝炎病史，初次診斷為肝癌時，由于腫瘤在肝臟占比較大，若此時直接手術切除則會有術后殘余肝組織不足、引起肝衰竭或消化道大出血風險的可能，因此經MDT討論后，決定先予FOLFOX方案進行肝動脈灌注轉化降期治療，兩例患者在經2～3周期肝動脈灌注化療后，腫瘤體積均明顯縮小，Recist療效評價達到PR級，MDT討論評估后，認為此時手術切除腫瘤后，患者肝衰竭及消化道大出血等風險降低，可進行手術治療。術前先采用三維可視化技術重建肝臟腫瘤整體形態結構，采用精準個體化手術方案，設計精準明確的切除范圍和路徑，使剩余肝功能儲備得到最大程度保留，術程順利，術后病理肝組織斷端未見癌，達到肝癌根治性切除標準，術后均恢復良好。盡管患者已行肝癌根治性切除手術，鑒于肝癌切除術后腫瘤復發轉移率高達40%～70%，患者術后仍需配合抗復發、抗病毒等治療[16]。

綜上所述，本研究通過回顧分析2例巨塊型肝癌患者的臨床治療過程，認為對于腫瘤占比較大而不可切除的原發性巨塊型肝癌患者，采用FOLFOX方案進行肝動脈灌注化療可使腫瘤病灶明顯縮小，為下一步根治性切除治療創造了可行條件。需注意的是，由于肝動脈灌注化療術前化療方案的選擇以及進行手術切除的時機目前尚無統一標準，臨床醫生除了需要系統的評估病情，聯合多學科團隊專家組為患者制定個體化治療方案外，還應在治療的同時每月復查相關指標進行療效評估，根據患者情況及時調整治療方案，以延長患者生存期，提高患者的生活質量。