改良環磷酰胺單倍體造血干細胞移植治療原發性再生障礙性貧血患者的護理

徐麗，萬瀅，陳芳媛，陳琳，丁迎春

再生障礙性貧血為常見的造血系統疾病，異基因造血干細胞移植是首選治療方法。隨著移植方案改進及供者篩選技術提高，單倍體造血干細胞移植(Haploid Hematopoietic Stem Cell Transplantation，Haplo-SCT)在沒有匹配同胞供體情況下成為患者的另一種選擇，其安全性及療效逐漸穩定[1-3]。但是植入排斥及移植物抗宿主病(Graft Versus Host Di-sease，GVHD)仍然是存在的問題[4]。本科室將馬利蘭為基礎的改良環磷酰胺策略應用于再生障礙性貧血Haplo-SCT患者，2018年10月至2020年7月共治療27例，護理總結如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 27例患者中，男17例，女10例；年齡5～52歲，中位年齡25歲。重型再生障礙性貧血(SAA)19例，輸血依賴的非重型再生障礙性貧血(NSAA)8例。供者男25例，女2例；人類白細胞抗原(HLA)配型，5/10相合22例，6/10相合4例，8/10相合1例；血型相合12例，不相合15例；供者特異性HLA抗體(Donor-specific HLA Antibody，DSA)陰性18例，陽性2例，未檢測7例。

1.2治療方法 ①改良預處理方案。-11 d至-8 d靜脈注射豬抗淋巴細胞球蛋白(Antilymphocyte Globulin，ALG)90 mg/kg或抗胸腺細胞球蛋白(Antithymocyte Globulin，ATG)6 mg/kg，-9 d至-8 d靜脈注射低劑量環磷酰胺14.5 mg/kg，-7 d至-3 d靜脈注射氟達拉濱30 mg/m2，-4 d至-3 d靜脈注射馬利蘭3.2 mg/kg。②干細胞動員、采集、回輸。供者皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子(10 μg/kg)常規動員5 d。于01 d采集并回輸骨髓造血干細胞，02 d采集并回輸外周造血干細胞。27例患者中單獨回輸外周造血干細胞3例，回輸外周造血干細胞+骨髓造血干細胞24例。27例患者回輸CD34+5.49(1.1～13.48)×108/kg。③GVHD預防及治療。從+3 d到+4 d給予大劑量Cy誘導免疫耐受，劑量為50 mg/kg，從+1 d開始口服他克莫司(FK506)和霉酚酸酯(MMF)預防GVHD。

1.3結果 ①植活及緩解。26例受者在Haplo-SCT后28 d內成功植入。中性粒細胞植入時間13.0(12.4，13.6)d，血小板植入時間13(11.8，14.1)d。隨訪347(39，678)d，除1例移植失敗外，26例移植成功，無失敗生存率96.30%，GVHD無復發生存率88.89%。②移植相關毒性反應及并發癥。27例患者中出現化療性惡心嘔吐7例(25.9%)，出血性膀胱炎7例(25.93%)，口腔黏膜炎8例(29.63%)，中樞神經反應1例(3.70%)。12例(44.44%)出現各種感染，感染部位為上呼吸道、血流及胃腸道。巨細胞病毒和EB病毒的再激活率分別為53.54%和41.57%。急性移植物抗宿主病(aGVHD)累計發生13例(Ⅰ級6例，Ⅱ級5例，Ⅲ級1例，Ⅳ級1例)，慢性移植物抗宿主病(cGVHD)累計發生3例，主要累及皮膚、肝臟及胃腸道等器官。

2 護理

2.1預處理毒性的預防護理

2.1.1口腔黏膜炎 本組8例出現Ⅱ～Ⅲ級口腔黏膜炎，持續時間在預處理開始后14～20 d。患者口腔出現多個≥1.0 cm的潰瘍，伴有疼痛，僅能進食流質飲食。使用WHO口腔黏膜炎評估量表從預處理開始每日評估。預處理期間使用冰鹽水漱口，每日落實口腔分級評估及口腔pH值監測。對6例Ⅱ級口腔黏膜炎患者，在落實刷牙、漱口等基本口腔護理的同時，根據患者口腔pH值及潰瘍面細菌培養結果選擇適宜的漱口水，并給予鎮痛漱口水及芬太尼貼片等鎮痛處理。對2例Ⅲ級口腔黏膜炎患者增強鎮痛及營養支持，請營養科會診并制訂患者腸內營養計劃，以提高患者免疫力促進潰瘍創面愈合。8例患者口腔黏膜炎均在出倉前治愈。

2.1.2化療性惡心嘔吐 本研究預處理方案中的細胞毒性藥物為中高度催吐風險的藥物，預處理過程中7例患者出現Ⅲ～Ⅳ級化療性惡心嘔吐，主要表現為頻繁惡心嘔吐、食欲不振、頭暈眼花及疲乏虛弱等癥狀。使用WHO惡心/嘔吐分級標準對7例患者進行動態評估，根據評估結果采用5-HT3受體拮抗劑聯合地塞米松進行預防治療，焦慮患者加用奧氮平口服。5例Ⅲ級化療性惡心嘔吐的患者，與患者和家屬共同制訂飲食計劃，給予清淡易消化的高蛋白、高維生素的流質或半流質飲食；少食含色氨酸豐富的食物，如香蕉、核桃和茄子；嘔吐頻繁時，禁飲食4～8 h，必要時延長至24 h再緩慢進流質飲食。2例Ⅳ級化療性惡心嘔吐患者，在嘔吐嚴重時給予腸外營養支持，并將口服用藥改為靜脈用藥或肌內注射，遵醫囑將多種鎮吐藥物聯合使用。經處置后7例患者惡心嘔吐癥狀控制，能配合完成預處理治療。

2.1.3出血性膀胱炎 本組7例患者出現出血性膀胱炎，持續時間均在預處理期間及其后72 h內，主要表現為膀胱刺激征、肉眼血尿等。責任護士密切觀察患者尿pH值、尿量、尿液顏色、排尿次數及間隔時間，每日水化量2 000～3 000 mL，24 h靜脈勻速輸入液體，遵醫囑間隔輸入碳酸氫鈉堿化尿液，準確記錄24 h出入水量。并同時關注患者的排尿疼痛評分及疼痛性質，遵醫囑進行鎮痛處理，保持患者的舒適感。

2.1.4ATG/ALG血清病 輸入ATG/ALG前遵醫囑予以抗過敏藥物，靜脈輸入時使用0.2 μm的過濾器，并全過程密切監測患者生命體征及詢問主訴。本組5例患者在預處理期間出現ATG/ALG血清病，持續時間72～96 h。主要表現為發熱，體溫最高達40.0℃，伴顏面部及背腹部皮膚紅色皮疹，瘙癢明顯，予以地塞米松、10%葡萄糖酸鈣、西替利嗪及苯海拉明等藥物治療，局部皮疹處予以溫水擦洗及抗過敏藥膏涂擦，使用冰枕進行物理降溫處理，嚴密監測生命體征變化，經過積極處理5例患者癥狀好轉。

2.2GVHD的預防護理

本組27例患者中有16例出現GVHD，其中，aGVHD 13例(Ⅰ級6例，Ⅱ級5例，Ⅲ級1例，Ⅳ級1例)，cGVHD 3例，主要累及皮膚、肝臟及胃腸道等器官。

2.2.1GVHD預防 ①GVHD患者易發生各種嚴重感染，護理人員注意感染的監測和預防，落實全環境保護，嚴密監測體溫變化，及時進行各項檢驗標本的采集，警惕患者發生真菌感染、巨細胞病毒感染及EB病毒感染等情況[5]。②GVHD的發生不僅嚴重損害患者的身體功能狀況，也會導致患者心理上出現更為嚴重的焦慮和抑郁[6]。因此，需重視GVHD患者的輔助和支持管理，關注患者心理狀態，及時做好預防指導及健康教育，加強營養，促進患者移植后身體、心理及社會功能重建。我科采用心情溫度計簡式健康量表(BSRS-5)對移植患者進行測評及干預。本組27例患者中，心理適應狀況良好(0～5分)20例(74.07%)，輕度情緒困擾(6～9分)6例(22.22%)，中度情緒困擾(10～14分)1例(3.70%)。針對測評結果落實患者個體化綜合心理干預措施，重視支持系統的尋求與幫助，1例患者申請神經內科醫生會診，并予以藥物干預治療，27例患者在治療期間無自殺/自傷意外發生，均順利完成移植計劃。

2.2.2GVHD護理

2.2.2.1細胞因子水平監測 本組27例患者均在干細胞回輸后2～16 d出現不同程度的TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6及IL-10等細胞因子水平及C反應蛋白升高，其中以IL-2及C反應蛋白升高尤為顯著。①正確采集血標本，動態掌握檢驗結果，識別細胞因子風暴的發生及程度，采集標本主要包括血常規、生化全套、凝血功能、炎性細胞因子水平、C反應蛋白及鐵蛋白等。②細胞因子分泌失衡是造成aGVHD的主要原因，因此在造血干細胞回輸后，需密切關注患者有無斑丘疹、腹痛與腹瀉、血清膽紅素濃度上升等情況，早期識別aGVHD的發生。③監測患者體溫、脈搏、呼吸、血壓及神志情況，注意患者有無發熱、疲勞、肌痛及惡心不適，發熱時需要留取的標本包括C反應蛋白、降鈣素原、鐵蛋白、細胞因子及血培養等，并注意與感染性發熱及藥物熱相鑒別。

2.2.2.2受累器官的管理

2.2.2.2.1皮膚受累的管理 ①注意觀察患者頭頸部、面部、耳后及肩部皮膚斑丘疹情況，特別是手掌和足底[7]。②協助醫生做好鑒別診斷，做好與預處理毒性導致的皮疹、藥物疹或感染性皮疹等進行鑒別[7]，必要時可以配合醫生進行皮膚活檢以鑒別診斷。③遵醫囑予以糖皮質激素治療，激素開始治療后每天評估皮疹消退情況，及時識別糖皮質激素治療無效的患者。④局部予以魚爐洗劑和抗過敏膏藥涂擦，以緩解癥狀及減少滲出。囑患者勿抓撓，做好皮膚的清潔消毒，出現皮損時落實無菌換藥，保持床單元清潔。本組11例患者在Haplo-SCT后1周出現1～2級皮疹，經過處理后皮疹均消褪。其中1例Ⅲ度皮膚aGVHD患者出現面部及軀干的皮疹，為紫癜型，給予激素沖擊治療不敏感，加用舒萊和盧可替尼，每班次觀察患者皮膚顏色、濕度、溫度，注意有無水皰、滲出和水腫，特別注意觀察皮膚受壓部位的情況，嚴格落實皮膚的無菌護理，著柔軟的無菌衣褲，每日更換無菌床單，局部皮膚予以維生素E霜涂擦。經過上述處理，11例患者的皮疹逐漸控制并好轉。

2.2.2.2.2肝臟受累的管理 ①Haplo-SCT后注意觀察患者皮膚、鞏膜有無黃染，有無食欲不振、惡心等情況，需及時提醒醫生監測肝臟酶譜及有無高膽紅素血癥[8]。②遵醫囑使用糖皮質激素，注意觀察患者有無激素耐藥，必要時使用單克隆抗體、蘆可替尼及間充質干細胞輸注等治療，并注意觀察治療效果及血液學毒性和增加感染風險。本組1例Ⅳ級肝臟受累aGVHD患者給予輸注臍帶血間充質干細胞100 mL，使用人源CD25單抗聯合激素進行治療；1例Ⅲ級肝臟受累aGVHD患者將口服環孢素A改為他克莫司，并加用盧克替尼，增強護肝藥物及保護性隔離措施，2例患者均取得較好的治療效果。③做好患者癥狀體征及檢驗結果的觀察，并與藥物性肝損傷、預處理相關毒性及肝竇阻塞綜合征等鑒別，同時注意慎用影響肝功能的藥物，加強藥物不良反應的觀察。

2.2.2.2.3胃腸道受累的管理 ①本研究的預處理方案以Bu/Cy為基礎，與腸道aGVHD發生有關[9]，因此在結束預處理及干細胞回輸后，需注意觀察患者有無厭食、惡心嘔吐、腹痛、水樣腹瀉、便血及腸梗阻情況。②患者腹瀉、腹痛等癥狀嚴重時，根據病情需要減少或停止經口攝入，進行部分或全部胃腸外營養，保持水電解質及酸堿平衡，準確記錄出入水量，每日測量體質量，聽診腸鳴音，便血時加強輸血、擴容等支持治療。③患者出現腹瀉時，密切觀察患者腹瀉的次數及量，大便顏色及性狀，準確記錄24 h大便總量，必要時進行腸鏡檢查。同時應注意與其他引起腹瀉的原因相鑒別，包括艱難梭菌、巨細胞病毒或輪狀病毒等感染引起的腹瀉、藥物不良反應及預處理毒性等[7]。本組1例Ⅲ級腸道aGVHD患者在干細胞回輸后30 d出現腹瀉，為水樣便，腹瀉量1 500～2 000 mL/d，伴腹痛及里急后重，給予糖皮質激素2 mg/(kg·d)，分2次靜脈注射，輸入臍帶血間充質干細胞，進行鎮痛、靜脈高營養及支持對癥等處理，患者癥狀得到控制并逐漸好轉。

2.2.3病毒再活化的護理 本組27例患者在移植后免疫功能低下時出現巨細胞病毒和EB病毒的再次激活，激活率分別為53.54%和41.57%，因此在移植后定期監測血液中病毒水平并積極做好防治病毒感染的策略十分必要。①原發性病毒感染來自院內，嚴格好移植病房的感染監控以減少院內病毒傳播，保持室溫18～20℃，濕度60%左右，嚴格消毒隔離措施。②重點關注患者外周CMV-DNA拷貝數、血常規及尿CMV快速培養，觀察有無血尿情況[10]，一旦出現陽性結果遵醫囑使用更昔洛韋和膦甲酸鈉等藥物治療3～4周，用藥期間嚴密觀察藥物的不良反應，如患者骨髓抑制情況，動態監測白細胞及血小板的數值波動。同時注意觀察有無干咳、發熱、腹痛、嘔吐及腹瀉癥狀，避免出現CMV肺炎和胃腸炎。④每周監測EBV-DNA的載負荷情況，對高危患者密切觀察EBV相關性疾病的癥狀與體征，如發熱、淋巴結腫大等。本組患者均未進展為CMV病和淋巴系統增殖性疾病。

3 小結

臨床護士需要了解患者進行Haplo-SCT前的體內細胞因子水平，當患者在回輸造血干細胞后應動態監測細胞因子，同時密切觀察體溫變化，并注意有無皮疹、黃疸、食欲不振及腹痛腹瀉等情況，以便及早識別aGVHD的發生并及時處理。熟悉改良預處理方案的作用及不良反應，掌握移植后GVHD等主要并發癥的觀察重點，有的放矢地做好心理支持及皮膚、肝臟及腸道等不同受累器官的管理。