非酒精性脂肪肝病的中西醫治療進展

徐杰達，祁月英

(1.承德醫學院研究生院，河北 承德 067000；2.河北省滄州中西醫結合醫院脾胃肝病科，河北 滄州 061000)

0 引言

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和遺傳易感密切相關代謝應激性肝損傷。排除過量飲酒史(男性飲酒折合乙醇量≥30 g/d，女性≥20 g/d)及其他明確的肝損害因素，患者通常存在肥胖、營養過剩和代謝紊亂等相關表現，且脂肪變累及5%以上的肝細胞，即可診斷為NAFLD[1]。非酒精性脂肪肝病分為非酒精性肝脂肪變(non-alcoholic simple fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化和肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1]。

近年來，隨著經濟水平提升及生活方式改變，人們攝入高熱量飲食、飽和脂肪酸越來越多，而運動量減少，非酒精性脂肪肝病的患病率漸進增長。根據全球流行病學[2]調查結果顯示，NAFLD 的全球患病率達25.24%。隨著研究的深入，單純的“二重打擊”發病機制不足以全面解釋NAFLD 復雜的發病機制，故提出“多重打擊”理論，其中包括胰島素抵抗、脂肪組織分泌的激素、腸道菌群以及遺傳因素等。正因發病機制復雜，所以尚未研發出治療NAFLD 的靶向藥物。較其他國家相比，我國此病的患病率增長最快[3]，并已成為引起慢性肝病和肝臟損害的首要因素[1]，因此攻克非酒精性肝病迫在眉睫?，F將治療NAFLD中西醫療法闡述如下。

1 中醫療法

1.1 辨證分型治療

非酒精性脂肪肝病早期肝郁脾虛證患者較常見，以肝郁氣滯，脾不運化病機為主，各醫家多用柴胡、茯苓等藥組合加減，治以疏肝解郁，健脾化濕為主。如陳高峰[4]應用健脾疏肝方(柴胡、白芍、茯苓、白術等)治療本證患者80 例，其總體有效率高達87.5%，優于多烯磷脂酰膽堿膠囊75.0%總體有效率。唐丹[5]應用丹梔逍遙散治療45 例NAFLD 患者，結果發現丹梔逍遙散顯著改善納差、腹脹、肝區隱痛等臨床表現，較辛伐他汀組丹梔逍遙散調節肝酶、血脂異常效果更優。

針對脾虛痰濕內阻證，各醫家從脾虛為本，痰濕為標，標本兼顧，以健脾祛濕，化痰泄濁為治法治療本證。陳建杰教授[6]從痰濕病機入手以白術、薏苡仁、茯苓等健脾化濕藥物為主加入藥理研究治療NAFLD 有效的單味中藥，在治療痰濕證患者中屢獲佳效。蔣元燁[7]等運用澤瀉湯聯合多烯磷脂膽堿治療50 例患者，以健脾泄濁、化濕利水為治法，有效降低肝臟氧化應激性，調節膽固醇合成和代謝，促進NAFLD 轉歸。

肝腎陰虛證多見于痰濕濁瘀等病理產物郁結日久，損及肝腎，故治療時多補益肝腎之陰，化瘀祛濁為主。如孔瑩[8]給予62 例肝腎陰虛證NAFLD 患者芪黃龜苓膏治療，經觀察芪黃龜苓膏能夠明顯降低患者體質指數，調節患者肝功能和血脂。

各位醫家從肝脾腎三臟入手，再應用去除痰濁濕邪、瘀濁毒邪等病理產物，靈活應用中醫中藥的優勢，標本兼顧，扶正祛邪，舒暢氣機，養護肝體；有效地改善了患者胸脅不適、隱痛，腹脹納呆，眩暈耳鳴等中醫臨床證候。

1.2 自擬經驗方治療

各醫家依據自身多年臨床經驗及藥理研究從不同角度闡釋NAFLD 的病因病機，在中醫基本理論的指導下，辯證分析自擬經驗方治療NAFLD。如蔡敏教授[9]以調肝理脾為主線將NAFLD 分為早中晚期，應用柴胡、白芍、當歸、丹參等藥組成調肝一方，結合臨床癥狀和分期加減用藥，可預防脂肪肝進展成肝硬化。劉懷珍教授[10]自創健脾消脂方(半夏、天麻，白術等)主要從肝脾，痰瘀和腸道菌群三方面論治2 型糖尿病(T2DM)合并NAFLD 患者，[11]經實驗研究證明健脾消脂方能有效調節炎癥因子、減輕胰島素抵抗，療效肯定。陳建杰教授[12,13]認為脾虛痰濕內蘊為主要病機，故自創蒼菊清肝方(蒼術12g，白術12g，茯苓15g，澤瀉10g，決明子6g，荷葉9g，菊花12g)。從臨床和實驗研究中得出蒼菊清肝方能有效改善患者的臨床癥狀，減輕肝臟組織和脂肪的變性。

盡管各醫家治療的切入點不盡相同，但經臨床經驗提煉出的自擬經驗方大多從調理肝脾、兼化痰濕等方面臨證化裁，且療效甚佳。

1.3 中成藥治療

據臨床試驗研究，張忠勇等[14]運用清熱祛濁膠囊治療80例濕熱淤阻證NAFLD 合并T2DM 患者，有效緩解患者臨床癥狀，降低體重指數及IR，效果肯定。參七合劑[15]用于治療單純脂肪肝和脂肪肝炎兩期患者，具有益氣養血、活血化瘀功效。在治療NAFLD 療效方面，較服用易善復對照組，參七合劑保肝、降低肝脂肪變效果更佳。陸檢英[16]等應用甘棗寧顆粒治療NAFLD 患者150 例，經3 個月的臨床觀察甘棗寧顆粒能夠有效改善癥狀及肝功能，降低血脂且安全性更高。另外，在實驗研究中，Li Y[17]等應用黃芪散治療高脂飲食有誘導的NAFLD 大鼠，經14 周觀察黃芪散較明顯降低大鼠的體重和肝臟脂肪比率，通過基因調控新陳代謝的機制改善葡萄糖和脂質代謝，并能預防脂肪變性。

由此可見，經臨床試驗和動物實驗觀察，中成藥能改善患者肝功能、肝細胞脂質沉積等。較西藥治療，中成藥根據辨證治療非酒精性脂肪肝療效穩定，攜帶、服用藥物方便且副作用小，值得臨床推薦。

1.4 中藥單體治療

現在已經有大量實驗從現代藥理學證明中藥提取的中藥單體對NAFLD 的治療作用。實驗者發現單味中藥提取的有效成分不僅可以緩解NAFLD 臨床癥狀，而且可以解決代謝綜合癥的其他疾病，例如肥胖癥，糖尿病和血脂異常等。如何首烏具有補益精血，潤腸通便之功。于林遠等[18]提取何首烏的大黃素可明顯降低患NAFLD 斑馬魚的甘油三酯、總膽固醇以及非酯化游離脂肪酸的含量。廣藿香可化濕解暑止嘔。廣藿香[19]提取的廣藿香油對NAFLD 大鼠肝脂肪變性具有預防作用，能促進脂質輸出以及改善脂肪酸氧化，有效預防NAFLD 脂肪變性的發展。白芍，具有養血斂陰，柔肝止痛，平抑肝陽的功效。經實驗研究左志燕[20]等發現芍藥苷能夠顯著降低脂肪肝炎大鼠血清轉氨酶、膽固醇、低密度脂蛋白，同時顯著減輕脂肪肝炎癥。

此外，經研究丹參、甘草、慈姑、人參、虎杖、澤瀉等藥物的中藥單體也有治療NAFLD 作用。脂肪肝[21]的用藥遵循自身規律和特點，在辨證論治的基礎上加以單味藥可以顯著提高治療效果。因此，治療NAFLD 的單味藥有了現代藥理學研究的支撐，為臨床的遣方用藥提供更大的選擇空間。

1.5 穴位埋線治療

針刺療法是在中醫理論的指導下辨證選穴，可根據患者臨床癥狀及單穴特殊效用臨證加減。其中穴位埋線功似埋針，靜而留之，產生長期的治療作用。如黃鴻娜等人[22]給予42 例本病患者八髎穴埋線聯合祛瘀化濁湯，而對照組服用易善復，埋線聯合法可以調理肝膽氣機和腎功能，降低血清瘦素水平和血脂，且停藥后療效穩定持續。黃振[23]等人應用多中心、隨機對照研究選取肝俞、太沖、豐隆等穴埋線聯合多烯磷脂酰膽堿膠囊對180 例肝郁脾虛型的NAFLD 患者進行為期6 個月的治療。經觀察，穴位埋線聯合法在治療前后中醫證候評分、肝功能及血脂等方面的療效優于單用多烯磷脂酰膽堿膠囊。穴位埋線療法充分刺激所選穴位，產生持續激發氣血的作用，能夠通經活絡、疏肝利膽，調暢氣機運行，減輕痰濁血瘀等病理產物繼續蓄積，進而減緩NAFLD 的進展。

2 西醫治療

2.1 生活方式干預療法

改變生活方式是NAFLD 的有效治療方式，其中降低體重指數是治療本病的關鍵。目前臨床證據[28]強烈支持改變生活方式作為NAFLD 管理的主要治療方法。生活方式干預療法主要包括飲食結構調整及有氧或無氧運動。

經各位學者臨床觀察及跟蹤，飲食結構調整及運動療法是從減少高脂高熱量攝入和促進糖、脂代謝兩個方面轉化NAFLD 患者肝臟脂肪的蓄積，故生活方式干預療法能有效防治NAFLD。盡管生活方式干預療法是公認有效的治療方式，但還需兼顧原發病的治療，制定個性化的診療方案。另外，臨床實踐中需做好隨訪管理，因本病患者的依從性與療效相關，若不能堅持運動和控制飲食，將影響治療效果。

2.2 藥物治療

非酒精性脂肪肝患者服用胰島素增敏劑改善胰島素抵抗，預防T2DM、高血壓等代謝相關并發癥。胰島素增敏劑主要包括二甲雙胍和噻唑烷二酮類。噻唑烷二酮類通過過氧化酶體增殖物激活受體(PPAR)途徑促進脂肪細胞分化以增強血糖攝取，從而減少肝臟脂肪沉積，預防小葉炎癥和纖維化形成。但長期服用此類藥物存在水腫、血液稀釋的副作用，還有待進一步優化。

脂質過氧化產生的大量自由基持續損害肝細胞，易使單純脂肪變發展為非酒精性脂肪性肝炎。抗氧化劑[24]是通過改善氧化應激、抗感染的方式治療本病，其中主要是維生素E 和熊氧去膽酸和甜菜堿等藥。其中維生素E 通過信號通路減少Shh(Sonic hedgehog)配體的肝細胞生成，從而顯著減低肝細胞膨脹和血清ALT，減輕肝細胞損傷[25]。

目前，國內外已有大量研究證明機體腸道菌群紊亂影響著非酒精性脂肪肝病的發病和進程。腸道菌群失衡產生的內源性乙醇通過“肝-腸軸”進入肝臟引起氧化應激和炎癥反應[26]。NAFLD 患者[27]通過口服保肝藥聯合腸道益生菌調整腸道微生態失衡，改善血糖血脂代謝，減輕肝損傷?？诜c道益生菌可以作為治療NAFLD 的輔助療法，具有安全性高患者易接受等優點，可以作為NASH 患者新選擇。

此外，NAFLD 的治療藥物還有調脂藥、減肥藥、保肝抗炎藥等，均對本病有著治療作用。臨床可根據患者臨床分期及原發病、并發癥選擇個性化診療方案。

3 小結

綜上所述，早期NAFL 可以通過改變生活方式和穴位埋線逆轉發病趨勢，若在此基礎上加以藥物治療還可能防止NASH進展。中醫在治療上遵循整體觀念原則根據患者臨床表現辨證論治，將NAFLD 分證型、分期來遣方用藥，有效改善患者臨床癥狀，效果穩定。但由于各醫家臨床經驗和地域的不同，對NAFLD 的認識和用藥規律上千差萬別。此外，在各種臨床研究中存在樣本量少且藥物作用機制不明確，故對某一方一劑難于廣泛推廣。隨著單味藥現代藥理作用研究不斷深入，從中提取的有效成分為臨床遣方用藥提供科學理論支撐。西醫治療上，雖然改變生活方式是公認管理本病的主要治療方法，但具體運動方式和飲食標準尚未明確，還需多中心隨機對照的大樣本臨床試驗結合患者自身疾病做出個性化方案。NAFLD 的發病機制逐漸清晰，通過動物實驗找尋出一些藥物的作用靶點，然后依據藥物的作用靶點用藥可有效阻止NAFLD 進程，但藥物的副作用和長期療效等方面缺少更確定性的研究。

當前，研究者應采取大樣本多中心的臨床試驗來研究中西醫各藥物治療本病的效果，加強后期隨訪，以便于長期的臨床療效觀察。針對改善生活方式給予患者標準化建議，在社區建立慢性疾病檔案以便后期隨訪和治療方案調整，形成“醫院-社區-患者監測反饋”機制，更好地提高臨床療效，改善患者生活質量，提高健康水平。