變應性鼻炎的遺傳學研究進展

劉燦，何曉松

(桂林醫學院附屬醫院耳鼻咽喉頭頸外科，廣西 桂林 541000)

0 引言

變應性鼻炎(AR)是一種鼻粘膜非感染性炎性疾病，易感個體接觸致敏原后，主要由免疫球蛋白E(IgE)介導，機體免疫活性細胞及細胞因子等參與，以發作性噴嚏、流涕和鼻塞為主要癥狀的鼻黏膜慢性炎癥。全球現約有5 億人患有此病，流行病學研究表明中國患病率約為4%～38%，且呈逐年上升的趨勢[1]。AR 已成為十五種心身疾病之一，尤其在兒童和青少年中多發，不斷影響患者的生活質量及心理健康，甚至成為患者自殺的原因[2]。AR 也是誘發和加重支氣管哮喘的危險因素，間接造成了嚴重的醫療、社會負擔[3]。目前，AR 已成為備受國際關注的全球性疾病。

1 遺傳學研究歷史

1916 年研究發現變態反應受到單基因控制，并遵循孟德爾常染色體顯性遺傳[4]。此后，越來越多學者認為AR 具有多基因遺傳傾向，且不遵循孟德爾常染色體遺傳規律。父母有AR病史的兒童發生AR 的風險較高，患有蕁麻疹或哮喘也會增加子女患AR 的風險[5]。1997 年有研究證實父母一方患AR，其子女的發病率為50%，而雙方患有AR 時子女發病率高達75%，同時指出母親對子女患病的影響大于父親[6]。2018 年中國AR 診療指南中提到歐洲雙胞胎AR 的遺傳率波動在33%-91%之間[7,8]，中國一級親屬、二級親屬及三級親屬遺傳率高達81.86%[9]。從過往的遺傳流行病學研究中，不難看出AR 與遺傳之間存在著毋庸置疑的關系，并存在家族聚集性[5-9]。目前，AR 的遺傳研究不僅局限于流行統計學，許多基因可通過不同調控點調節AR 的易感性。

2 遺傳因子

(1)微小RNA(miRNA)：miRNA 是一類短的、非編碼RNA，在整個進化過程中高度保守，可通過靶向信使RNA(mRNA)轉錄進行抑制或沉默，達到調控靶基因表達的作用，也可直接與mRNA 的3’非翻譯區域結合，改變mRNA 穩定性，抑制基因表達[10]。miRNA在自身免疫性疾病基因表達中起重要的調控作用。Yu.等[11]研究表明miRNA let-7a 通過上調橋蛋白的表達促進小鼠鼻粘膜上的嗜酸性粒細胞及杯狀細胞增生，并增加IL-5 和IL-13 的水平。Li Wang 等[12]研究表明miRNA-202-5p 可通過靶向母系蛋白2(MATN2)促進調節性T 細胞分化、增殖及功能，并證實miRNA-202-5p/MATN2 可能成為治療AR 的潛在靶點。此后更多研究發現多種miRNA 與AR 相關，如miRNA-130a、miRNA-133b、miRNA-487b 等[13-16]。與mRNA 及蛋白質相比，miRNA 具有高度保守性，miRNA 可成為新型生物標志物，甚至可通過抑制過表達的miRNA 或通過恢復下調的miRNA 來治療AR，但目前特異性miRNA 以及miRNA 影響AR 的機制尚未明確。

(2)信使RNA(mRNA)：mRNA 是一類攜帶遺傳信息并能指導蛋白質合成的單鏈核糖核酸。在AR 的研究中，常對其相關因子的mRNA 進行上調或下調，追蹤相關因子與AR 之間的關系，探討AR 可能發生機制。在探究γδT 細胞在AR 中的作用時，即通過上調或下調γδT 細胞的mRNA，發現其mRNA 水平與Th1 細胞基因、Th2 細胞因子和調節性T 細胞(Treg)基因呈正相關，從而證明γδT 細胞在AR 中發揮免疫監測、免疫適應及先天性免疫反應[17]。在探究一個基因是否參與某個生物過程時，如這個基因與參與這一生物過程的基因相關，則可推斷這個基因參與這個生物過程。Yang 等[18]通過lncRNA-mRNA 共表達網絡分析，發現與lncRNA 相關的7 個mRNA 在炎癥、免疫反應和過敏性疾病方面發揮重要作用。在AR 預后評估中，IL-13 mRNA 的變化可作為評估舌下含服粉塵螨滴劑治療效果指標[19]。因此，未來可能通過mRNA 的表達來探究不同因子在AR 發生發展中的作用，更可通過多mRMA 檢測來診治AR 或評估治療效果。但如今mRNA 的分類較多，檢測技術繁瑣復雜，且無法確定檢測金標準，以上問題仍需進一步深究。

(3)環狀RNA(CircRNA):CircRNA 是一類具有miRNA 分子海綿、調控基因轉錄、RNA 結合蛋白支架和翻譯功能的非編碼RNA(ncRNA)[20,21]。circRNA 具有豐富度高、結構穩定、組織特異性等特點。circRNA 分子富含miRNA 結合位點，可解除miRNA對其靶基因的抑制，增加靶基因的表達水平，這在AR 中起到了重要作用。研究表明circRNA-Ddx17 的過表達可抑制miRNA-17-5p 的表達，從而減輕AR 的癥狀[22]。而circRNA-TRIQK 在AR 中表達上調，circRNA-01002 在AR 中表達下調，且circRNA可能通過與miRNA-98-5p 相互作用參與AR 免疫耐受的建立[23]。circRNA 可能成為AR 基因研究中有前景的診療生物標志物，為未來AR 精準診療提供新方向。

(4)長鏈非編碼RNA(lncRNA)：lncRNA 是一段長度超過200個核苷酸的ncRNA，lncRNA 之前一直被視為轉錄“噪音”，但隨著測序技術的進步，發現它們在許多生物學過程中都起著至關重要的作用。最新研究表明lncRNA 調節免疫反應，包括細胞分化和激活樹突狀細胞、B 淋巴細胞及T 淋巴細胞[24]。研究表明下調AR 患者鼻粘膜上皮的lncRNA- FOXD3-AS1，可抑制IL-25、IL-4 及IL-13 的分泌，從而抑制AR 產生[25]。Ma 等[26]研究AR 小鼠模型的CD4 +T 細胞中lncRNA 的表達特征，得到110 個上調的lncRNA 和48 個下調的lncRNA，并證明AR 組的CD4+T 細胞異常表達的lncRNA 可能與AR 的發病機制密切相關。未來也可使用基因本體論分析差異表達的lncRNA 功能，包括生物過程、細胞成分和分子功能。進一步評估lncRNA 影響AR 發生發展的確切機制。

3 AR 與性別的關系

流行病學研究發現哮喘，濕疹和食物過敏患病率存在性別差異[27-29]。哮喘與AR 為“同一氣道，同一疾病”，且AR 被認為是哮喘發生發展的重要危險因素，研究表明哮喘在青春期可出現性別差異性轉換，即童年時期男性占主導地位，青春期后女性占主導地位[30]。但AR 性別相關性研究仍不清楚，僅證明AR 兒童期與哮喘一樣，男性占主導地位，但不清楚青春期后是否也出現性別差異性轉換[31]。德國多中心變應性研究發現父母未患AR 的新生兒，在3 歲時患病率為6%，在13 歲時增長到24%；同時，父母至少有一方患病的兒童，至13 歲時患病率可增長到44%，較3 歲時患病率增長3 倍[32]，這表明AR 的患病率會隨著年齡的增長而不斷地增加，且父母患有AR 的孩子更易發病。Pinart 等[33]對全球AR 性別差異相關研究統計后發現，性別差異性不僅存在著時間差異，也存在地域差異，歐洲、南北美洲和大洋洲AR 患病率存在性別轉換，在非洲女性占持續主導地位，而在亞洲男性占持續主導地位。但這些研究統計數據較少，大洋洲及非洲研究數據僅占全球AR 研究患者的8%，目前性別差異性及轉換性研究尚不清楚。AR 的癥狀及相關治療也存在性別差異，有研究指出AR 患者的臨床特征包括變應原致敏模式及相關癥狀會隨著年齡和性別發生變化，且AR 的治療也需要考慮性別差異[34,35]。性別差異性研究為未來更全面了解及評估AR 的發生發展指明新方向，增加了人們對AR 的了解，也為AR 的遺傳學研究提供新思路，更為未來AR 精準治療奠定了理論基礎。

4 總結與展望

綜上所述，遺傳學在AR 發病機制中發揮重要作用，基因作為新的生物標志物，為AR 的診斷和治療提供了新的方向。性別差異性研究不僅僅為AR 遺傳學研究提供新的思路，更讓人們全面了解AR。盡管，目前對AR 的遺傳學研究取得了顯著進展，但對AR 的認識離事實仍存在嚴重差距。探討基因在AR發病機制中作用、提高基因診斷AR 的敏感性和特異性、更深層次探究AR 的發病機制和治療策略是下一步研究的重點。