肌炎合并肺間質性疾病的生物制劑研究進展

謝璠，段曉玲，吳娟，任亞飛，石宇紅*

(1.桂林醫學院，廣西 桂林 541000；2.桂林醫學院附屬醫院，廣西 桂林 541000)

0 引言

特發性炎性肌病(Idiopathic inflammatory myopathies，IIM)是指肌肉發生自身免疫相關的慢性炎癥反應，可涉及多系統多臟器，嚴重者導致多器官功能障礙，發病率為2.9-5.2/百萬人/年，患病率為2.3-4.0/10 萬人/年[1]。成人特發性肌炎類型包括多發性肌炎(polymyositis，PM)、皮肌炎(dermatomyositis，DM)、包涵體肌炎(inclusion body myositis ,IBM)、重疊肌炎(包括抗合成酶綜合征)[2]。IIM 患者常常合并間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)，而快速進展性間質性肺炎(rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD)經常與預后不良有關，例如，抗黑素瘤鑒別相關基因5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)抗體陽性的RP-ILD 患者的死亡率可高達43.8%[3]。

目前，IIM 合并肺間質性疾病的治療方案未達成統一標準，而且，部分患者不能從傳統免疫抑制劑中獲益。由于生物制劑以疾病發展過程中的免疫細胞或細胞因子作為靶點，阻礙疾病進展，從而發揮抑制炎癥反應等治療作用，現已成為潛在有效的治療藥物，予以厚望。本文就IIM-ILD 的發病機制及生物制劑的研究現狀進行綜述。

1 特發性肌炎合并肺間質性疾病的發病機制

在肌炎患者的肺間質性疾病中，免疫細胞亞群之間的失衡與疾病發生相關，可能導致體內免疫環境紊亂，下游炎癥細胞及因子聚集，引發炎癥反應及細胞毒性功能。研究發現，肌炎合并ILD 患者中CD3+ T、CD8+ T、Treg 細胞明顯減少，其中Treg細胞缺乏與ILD 的發生最顯著[4]。另外，中性粒細胞的致病亞群——低密度粒細胞(LDGs) 在IIM 患者體內的表達上升，可增強中性粒細胞外陷阱網(neutrophil extracellular traps，NETs)形成，而NETs 可促進組蛋白瓜氨酸化，降低骨骼肌管的活力，損傷肌肉組織[5]。NETs 的水平與抗MDA5 抗體相關，因此，NETs也可能在肺內促進細胞損傷。此外，CD4 + CXCR4 + T 細胞在肺內，可能通過增強IL-21 的表達，促進成纖維細胞增殖，發揮促纖維化效應，造成肺功能障礙[6]。并且，免疫細胞可在肺內產生抗Jo1 自身抗體，誘發Th1 表型表達增高，產生大量干擾素及趨化因子[7]。而下游炎癥因子在肺內也發揮促炎的效應，例如，血清IL-6、IL-10、IL-18 和IFN-β 與急性或亞急性間質性肺炎的發生高度相關[8]。

IIM 具有遺傳易感性，人類白細胞抗原(Human Leucocyte Antigen,HLA)區等位基因與IIM 相關性最強。微小核糖核酸(MicroRNA, miRNA)是相關靶基因表達的關鍵調控因子，相關miRNA 的上調或下調，與不同肌炎亞型和特異性肌炎抗體有關[9]。

2 生物制劑

傳統免疫抑制劑方案通常是非特異性治療，生物制劑作為新興藥物，可以針對上述發病機制中的免疫細胞或免疫因子，阻礙疾病發生發展，發揮特異性療效，在肌炎相關疾病治療中，起著越來越重要的作用，部分生物制劑已用于臨床治療或正在臨床實驗中。

2.1 利妥昔單抗(Rituximab，RTX)

利妥昔單抗是一種靶向治療藥物，它能與選擇性表達在前B 淋巴細胞和成熟B 淋巴細胞的表面的CD20 相結合，從而激活負責裂解B 淋巴細胞的免疫因子，發揮治療效應[10]。就目前研究來看，大部分的研究還是個案報道和病例系列報告，但對部分難治性肌炎合并ILD 患者來說，RTX 是一種潛在有效的藥物，治療前景可觀。通常，RTX 在第0 天和第14 天靜脈注射1 g 為一個周期，各周期間隔時間不同。2020 年發表的一篇系統綜述表明，與其他結締組織疾病相關性間質性肺炎患者相比，IIM 相關的ILD 對RTX 治療的反應最靈敏[11]。TRACY 等人對25 名抗合成酶綜合征患者進行研究，患者均因對其他免疫抑制劑無效而出血復發或進展性ILD，然后給予多周期RTX 治療，隨訪1 年后，八、九成患者的肺功能趨于穩定或有所改善，隨訪24 個月后結果類似[12]。HO 等人報告了4 例RP-ILD 合并抗MDA5抗體陽性的無肌炎型皮肌炎患者，使用RTX 治療后也有同樣的功效[13]。

RTX 治療后，最常見的并發癥為感染，感染嚴重程度各不相同，由于整個治療中可能使用其他免疫抑制劑，因此，不能完全肯定是RTX 引起的感染，但我們必須十分警惕機會致病性感染的發生，盡早檢測并且及時治療。利妥昔單抗的療效還需要進一步的研究證實，它的用藥劑量及療程也需大規模前瞻性研究來明確。

2.2 Janus 激酶抑制劑(Janus kinase (JAK) inhibitors)

JAK 抑制劑通過阻斷I 型和II 型IFNs、IL-6 及IL-21 等多種細胞因子，抑制成纖維細胞的增殖，起到抗炎及抗纖維化的作用[6,14]。目前，JAK 抑制劑多用于難治性疾病的重癥患者，它可能給危重患者的治療打開新的一扇大門。

2.2.1 托法替尼(Tofacitinib)

托法替尼可阻斷多種細胞因子，如I 型、II 型IFNs 和IL-6。一項小型單中心前瞻性研究表明，托法替尼(一次劑量為5mg，每日兩次)聯合糖皮質激素治療早期抗MDA5 陽性的ADMILD 患者，相對常規治療組來看，發生ILD 后的6 個月生存率明顯提高，并且托法替尼組患者的鐵蛋白水平、FVC(預測值的百分比)、單次呼吸一氧化碳擴散能力和高分辨率CT 檢查結果均有顯著改善[15]。Kazuhiro 等人也提出，托法替尼與環孢素A、環磷酰胺、糖皮質激素聯合治療可能控制難治性抗MDA5 抗體陽性皮肌炎相關 ILD[14]。但是，各研究的不良反應嚴重程度各不相同，嚴重可出現病毒感染。

2.2.2 伊馬替尼(imatinib，IM)

伊馬替尼是第一代Janus 激酶抑制劑，在人單核細胞及巨噬細胞中，伊馬替尼可刺激前列腺素E2，通過激活EP4 受體，減弱TNF-α 等細胞因子和趨化因子的表達，起到抗炎及免疫抑制的作用[16]。在中國，施善芬[17]等人進行一項小型對照研究，評估伊馬替尼治療PM/DM-ILD 的療效，研究發現，聯合治療組的肺功能、血氣分析、肺部影像學改變等檢查指標均優于治療前及對照組(均P＜0.05)，以此說明依馬替尼聯合常規治療對PM/DM-ILD 患者有效，不僅有效緩解肺間質病變情況，還可提升肌肉功能。并且，在治療期間，兩組耐受情況良好，均未發現不良反應。但在國外，鮮有報道IM 用于肌炎相關疾病治療。

2.2.3 魯索利替尼(Ruxolitinib)

這是一種JAK1/2 抑制劑，抑制JAK 可防止IFN-I 對肌肉和內皮細胞的致病作用。有幾例個案報道，魯索利替尼治療難治性皮肌炎患者后，皮膚及肌肉癥狀均有不同程度的改善[18,19]。有一位難治性全身性特發性幼年關節炎伴間質性肺病患者，使用魯索利替尼(1 mg/kg/天)聯合口服強的松治療，15 個月后氧飽和度上升至100%，肺部病變較前減少，臨床癥狀較前改善[20]。魯索利替尼主要用于腫瘤疾病治療，在肌炎相關疾病治療方面的療效報道很少，還處于探索階段。

2.3 抗IFN-α 藥物

IFN-α 是許多疾病的促炎因子，在肌炎合并肺間質性疾病中，也與疾病病程密切相關。有研究表明，在脂多糖誘導的小鼠模型中，用新的TNF-α 適配體或衍生物拮抗TNF-α 生成后，可抑制肺組織中促炎細胞因子/趨化因子的表達，減輕肺部局部損傷及炎癥反應程度[21]。因此，理論上，抗IFN-α 藥物可發揮抗炎的治療作用。英夫利昔單抗以及阿達木單抗是代表藥物。

2.3.1 英夫利昔單抗(Infliximab，IFX)

CHEN[22]等人對14 例接受IFX 治療的DM 合并急性間質性肺炎患者進行了回顧性研究，以5mg/kg 靜脈給藥，每周一次，第0 周、第2 周、第6 周給藥，研究發現，10 例(71.4%)治療有效，運動強度增強，皮疹減少，CT 圖像顯示肺部改善，提示IFX 可改善DM 相關間質性肺炎的治療效果及預后。通過一項小型隨機、安慰劑對照研究，ADAM[23]等人認為，可能7.5 mg/kg 或更高的IFX 劑量對難治性多肌炎和皮肌炎患者更有效。但是，早前許多案例報道，IFX 治療PM、DM 等疾病后，臨床癥狀較前惡化，或者誘發肌炎的可能，這與理論推演相悖，部分學者猜測，IFX是否還有其他的作用途徑，限制了它的治療作用。由于IFX 在研究中常呈陰性效果，并且考慮相關副作用，英夫利昔單抗已經很少用于肌炎相關間質性肺炎的治療中。

2.3.2 阿達木單抗(adalimumab)

至今，有兩例抗Jo1 抗體陽性的肌炎相關ILD 患者對阿達木單抗治療有效，這兩名患者對多種免疫抑制藥物均耐藥。一位是類風濕關節炎伴發抗合成酶綜合征的患者，出現了肺間質性疾病，使用阿達木單抗(每2 周皮下注射40mg)聯合來氟米特長期治療后，其反應良好，關節炎及肌力得到改善，血清肌酶恢復正常，肺部病變無進展[24]。另一位難治性DM-ILD 患者，使用同樣劑量的阿達木單抗，聯合口服強的松龍(每日10 mg)治療，經過18 個療程后，近端肌力、關節痛、皮膚損傷、肺功能均顯示明顯好轉，在高分辨率CT 隨訪中肺部病變明顯改善[25]。但是，在近3 年的文獻中，我們沒有找到更多關于阿達木單抗治療肌炎相關ILD 的報道，只有個別在肌炎中運用的案例，而且，阿達木單抗仍然有誘發自身免疫性疾病如肌炎、系統性紅斑狼瘡的風險[26]，它的有效性及毒副作用還值得觀察。

3 總結

PM/DM 患者合并ILD 時，常常導致疾病惡化，預后往往不佳。由于生物制劑針對疾病發病機制中的生物因子靶點，治療效果可能更好，毒副作用可能更小，這些藥物將來可能會取代傳統免疫抑制劑，在疾病治療中發揮更加重要的作用。本文通過對IIM-ILD 目前發病機制及生物制劑應用情況的綜述，為后續的機制研究提供理論基礎，為新的生物制劑研發提供更多的作用靶點，為臨床使用生物制劑提供理論依據及參考。在未來，我們可以建立統一的療效觀察指標，設計更加完善的病例對照研究評估新藥的遠期療效及副作用等。